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1、2023益生菌在遗传代谢病治疗中的应用摘要遗传代谢病是一类严重疾病，由于基因突变导致维持人体正常代谢所必需的酶、辅酶、转运蛋白、膜或受体等发生功能缺陷，从而引发全身多系统的病理损害。对于遗传代谢病，应争取早筛查、早诊断、早干预治疗，以最大限度降低致残率和病死率。益生菌是一类对人体有益的活的微生物，可以通过直接或间接的方式对遗传代谢病患者进行治疗，配合其他临床技术，合理应用益生菌是有效的方法。遗传代谢病为单基因遗传病，目前已定义数千种遗传代谢病，按物质的代谢缺陷进行分类，可以分为氨基酸、蛋白质、碳水化合物、脂类、核酸、线粒体、溶酶体、过氧化物酶体、金属等代谢障碍疾病。物质的代谢异常会造成相对应底
2、物的蓄积、相关代谢途径的中间代谢产物的生成增多以及有关的生理活性物质减少等，从而引起多器官、多系统病变1O遗传代谢病可在胎儿到老年发病，儿童时期常见，严重危害人类生命健康和生活质量，也给家庭和社会带来沉重的精神压力和经济负担。遗传代谢病的治疗目的在于缓解症状，提高预后及生活质量。益生菌是指给予一定数量能够对宿主健康产生有益作用的活的微生物，可以通过直接或间接地补充益生菌方式对遗传代谢病患者进行干预治疗。1益生菌对遗传代谢病的直接治疗作用部分遗传代谢病可以通过益生菌直接治疗疾病，治疗核心在于降低血液中的有害物质浓度。治疗的机制包括：(1)益生菌在肠道内对食源性摄入的有害物质进行吸收降解，减少有害
3、物质的蓄积，降低血液中有害代谢物质的浓度；(2)益生菌可以通过产生相对应的次级代谢产物，如短链脂肪酸(short-chainfattyacids,SCFA)等,对疾病相关的代谢通路进行调节，抑制有害物质的内源性合成或促进其排出体外；(3)益生菌可以应用于特殊食品的开发，有针对性地降低食物中指定成分的含量。表1汇总了目前有潜力开发为遗传代谢病治疗剂的益生菌的研究进展。后文将益生菌对相对应的遗传代谢病的直接治疗方式进行具体说明。表1益生菌应用于遗传代谢病治疗剂开发的研究进展病症益生前治疗制治疗机制临床进展苯丙酮尿症SYNBI934在消化道降解苯丙筑酸!期植物乳打遣降解苯丙寂酸.开发功能性食品实验室
4、研究高球敢血症格氏乳杆菌PA-3降低版道对肌什及儿相关化合物的吸收陪食补充剂短乳杆茜DM9218照一肾轴进行预防作用动物实验罗伊氏乳杆菌NH332益士菌分泌活性物旗.如Sa、.调H相关代谢通路发解乳忏iWTSF33l乳酸两S12鼠李薛乳忏曹FmM4嗜酸乳杆由I5乳酸双歧杆萌BH2通过改善瞌岛索敏感性膳食补充剂高草酸尿症厌氧甲酸着Oxalobacterformiene促使血液中的草酸运输至肠道.增加草酸肠道排泄上市菊物植物乳杆曲.嗜热锌域储,唔酸乳杆菌.短乳杆蔺.要儿双鼓杆像分泌草酸脱皮前降解Ift道草酸.增加草酸排泄6例患者4周服试焚阴道乳朴茜1F-6分泌卓酸脱融福缓解草酸过高导致的肾功能损伤
5、高草酸限症小鼠松到小组植物乳杆篇WCFSl-OxdC分能草酸脱段W饮食诱导的草酸铸结石的大尿模型Symjehokecni917)分泌草酸脱跤IWI期WiIMfn病鼠李辘乳杆储、植物乳材着和短乳忏僧艮备体外结介嗣离子能力.可减少金属离干蓄根实验室研究肥胖ChrislrnArnrllttminula摘一厂十也；二一：物船W.户：障动物实验1.1苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)PKU是一种因体内缺乏苯丙氨酸羟化酶(phenylalaninehydroxylase,PAH)或其辅酶四氢生物蝶哈(tetrahydrobiopterin,BH4)而导致苯丙氨酸代谢异常的疾病。苯丙氨酸及
6、其旁路代谢产物在体内累积，可引起神经精神损害，我国新生儿PKU发病率约为1/103972。多项研究表明，益生菌具有代谢苯丙氨酸、修复肠道屏障、促进肠道菌群平衡等作用，因此开发安全、高效的益生菌产品来辅助治疗苯丙酮尿症具有重要意义。Synlogic公司构建了具有高苯丙氨酸解氨酶活性的基因工程菌株并进行临床试验。II期临床数据表明工程菌株SYNBl934可以有效降低患者血液中的苯丙氨酸浓度3。目前在我国，苏州优信合生等合成生物学公司也在进行苯丙氨酸降解工程菌的开发,并初获成功4o除此之外，马欣莹等5筛选出可以高效降解苯丙氨酸的2株植物乳杆菌，可将其作为发酵剂应用于食品中，为PKU患者开发低苯丙氨酸
7、的功能性发酵食品，作为临床治疗的辅助。1.2高尿酸血症高尿酸血症是由于体内尿酸的生成过多或排泄过少引起的疾病，人体血液中的尿酸长期偏高会导致痛风。除饮食因素外，前期研究发现，ABCG2、UMoD、HNF-IB等基因突变可导致喋吟合成代谢和尿酸排泄异常，引发儿童及青少年的高尿酸血症6。目前临床上治疗高尿酸血症主要方法是饮食干预和药物治疗，此外，有动物和人体研究数据表明，益生菌能有效降低血液中的尿酸水平，这为开发新的临床治疗方法提供了依据。尿酸在人体由噤吟代谢产生，2/3是内源性物质合成，1/3是食源性摄入的。票吟所生成的7,而人体总体生成的尿酸又约有1/3是通过肠道来代谢排出的8-9。益生菌降低
8、体内尿酸的作用机制主要是通过分泌代谢产物抑制肝脏合成尿酸，促进肾脏转运排泄尿酸，同时在肠道内吸收降解尿酸。Yamada等10发现格氏乳杆菌PA-3能够降解腺噤吟,并降低大鼠肠道对肌昔及其相关化合物的吸收，以此来起到降低尿酸的功效。并且，将格氏乳杆菌PA-3添加至酸奶中，对患有高尿酸中毒或痛风的受试者进行饮食干预，其结果表明含有格氏乳杆菌PA-3的酸奶能够降低受试者的血清尿酸水平11,且尿酸降低的水平依赖于格氏乳杆菌PA-3的添加量。此外，将益生菌添加到大鼠饮食中，研究结果证实短乳杆菌DM9218.罗伊氏乳杆菌TSR332、发酵乳杆菌TSF331、乳酸菌S12和鼠李糖乳杆菌Fmb14同样可以降低
9、患病大鼠的血清尿酸水平12L另外，患有代谢综合征的患者食用含有嗜酸乳杆菌La5和乳酸双歧杆菌BbI2益生菌酸奶8周，能够起到降尿酸的作用13。目前，益生菌对于高尿酸血症的治疗作用还处于起步研究阶段，仍需对益生菌调控尿酸的机制进行进一步的探索，验证益生菌缓解高尿酸血症的安全性和有效性，为益生菌应用于高尿酸血症的临床治疗提供更全面的理论基础。1.3原发性高草酸尿症(primaryhyperoxaluria,PH)原发性高草酸尿症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，分为PH1、PH2、PH3三型，其中PH1为最常见的类型。PH1是由于体内缺乏丙氨酸乙醛酸氨基转移酶(Alanine:glyoxylatea
10、minotrans-ferase,AGT)导致草酸盐形成过多，且人体自身无法消化分解草酸盐，会生成不可溶的草酸钙，过多的草酸盐会沉积在骨骼、关节、肾脏等器官上，最常见的临床表现为反复泌尿系统结石以及肾功能损害。儿童PHI患者会出现代谢性酸中毒、尿毒症等症状，急性发作期致死14人体的草酸有30%40%来源于饮食15,因此肠道菌群对维持体内草酸平衡的价值不容忽视，其重要性源于其可降解膳食中的草酸盐，从而限制其吸收16。目前临床上针对肠道菌群为靶点研发了微生态疗法，厌氧甲酸菌Oxalobacterformigene是一种以草酸作为惟一碳源的益生菌，被瑞典OXThera公司生产为冻干菌株产品Oxaba
11、ct,在美国和欧洲批准用于治疗PH的孤儿药。该菌株可促使血液中的草酸运输至肠道，从而将过多的草酸通过肠道排泄以达到治疗目的17。此外，前期报道6例高草酸尿症的患者，通过连续4周每日口服摄入植物乳杆菌、嗜热链球菌、嗜酸乳杆菌、短乳杆菌和婴儿双歧杆菌的混合菌剂，其24h尿中草酸含量显著降低，显示了益生菌作为膳食补充剂对PH进行干预治疗的潜在有效性18。另外，纪媛媛等19通过对健康人体肠道和发酵乳制品的乳酸菌进行筛选，得到一株草酸降解率达到83.6%的可在肠道内定植的阴道乳杆菌(LaCtObaCillUSvaginals)1F-6o基于高草酸尿症小鼠模型进一步评估了1F-6在体内降解草酸的作用功效，
12、结果表明1F-6可显著降低小鼠尿中的草酸含量，并缓解草酸过高导致的肾功能损伤。以上菌株对于草酸的降解是菌株内的草酸降解酶发挥作用，除通过筛选得到具有治疗作用的天然益生菌株外，也可以通过基因工程的改造，将草酸降解酶相关基因整合到具有抗氧化作用的乳酸菌中。Sasikumar等20将重组植物乳杆菌WCFSI-OxdC用于饮食诱导的草酸钙结石的大鼠模型中，发现重组菌能够显著降低大鼠尿中的草酸水平。LUbkoWiCZ等21通过基因整合，将草酸降解酶基因整合到大肠杆菌1917(ECN)中，重组ECN工程菌可以显著降低小鼠和非人灵长类动物的尿草酸含量。综合目前研究，通过益生菌干预来调控肠道对草酸的吸收是治疗
13、PH的有效方法，在临床上具有广泛的应用前景。1.4金属代谢障碍金属代谢障碍疾病分为获得性和遗传性，其中常见的遗传性金属代谢障碍疾病主要涉及铜、铁、钙3种元素。肝豆状核变性又称Wilson病，是由于基因突变导致体内铜排出障碍，大量的铜沉积在肝脏、脑、肾脏、角膜等组织中，患者的临床表现复杂，严重者会危及生命22。人体的金属物质主要来源于食物，通过肠道吸收进入人体23。体外研究发现，鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌和短乳杆菌可以在体外结合铜离子24,为减少重金属在体内的积累研究提供了新思路。2益生菌对遗传代谢病的间接治疗作用遗传代谢病的临床表现多样，轻重急缓不同，常以某个器官或系统的非特异性损害形式发病，症
14、状包括神经系统损害、消化系统损害、肝肾功能异常、肌肉运动障碍、代谢紊乱，一些患者出现电解质和水盐代谢紊乱、低血糖、高血氨、高乳酸血症等25。益生菌可以缓解以上多系统多器官症状，间接治疗遗传代谢病，尽管没能从根本上干预疾病的发生和发展，但对于改善缓解患者的症状具有重大意义。人体肠道是一个巨大的复杂生态系统，肠道菌群参与营养物质的合成与分解代谢，在肠道内形成天然保护屏障。肠道菌群的紊乱会对健康带来负面影响26。益生菌可修复肠道屏障、调节肠道菌群稳态，来缓解遗传代谢病对于消化系统的损害。此外，部分遗传代谢病会损害肾脏，损害主要包括两大类：一类为疾病病理本身累及肾脏；另一类为发病靶器官不是肾脏，但相关
15、代谢产物在肾脏排泄或蓄积，引起肾脏损害27。益生菌可通过代谢产生SCFA减轻肾脏组织的氧化应激损伤28。此外，部分遗传代谢病可以通过肝移植治疗，益生菌通过抗炎、减少细菌易位的方式，可抑制肝移植手术后的感染风险29戈谢病、甲基丙二酸血症、同型半胱氨酸血症等遗传代谢病会伴随骨质疏松30,部分益生菌能够刺激肠道分泌葡萄糖依赖促胰肽(GIP)和胰高血糖素样肽1(GLP-1),促进骨形成，抑制骨吸收,降低骨质疏松发生风险31-32收总体上，益生菌对预防和治疗遗传代谢病有广泛的应用潜力，靶向在人体不同器官系统，通过多维度的方式对疾病进行干预治疗，具体治疗应用汇总如图1所示。工益工两体外发解.开发特殊食晶保护崎道屏障 1方版道前群促进什IK转运排泄KM我化应激损伤法，M体内代谢碍新食16性物质 减少人体吸收瓶生幽分泌SCFAR等活性因子S 抑制相关物质生成/解炎症反应 T 分泌GLP-I等 促进什影成 改善It质匿松图1益生菌对遗传代谢病的治疗应用3结语综合目前国内外研究情况，益生菌在治疗遗传代谢病方面具有重大潜力。无论是通过直接的方式针对疾病发生的靶点进行定向治疗亦或是通过间接的方式对缓解患者的临床症状，都展现了其良好的潜力
