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1、2023神经-心脏引导下的经颅磁刺激应用于经颅磁刺激个体化靶向定位治疗的研究进展摘要经颅磁刺激是一种利用短时程、快速交替或脉冲电流，在大脑局部产生感应磁场的非侵入性神经调节技术，为提升其疗效，有关经颅磁刺激靶向定位技术的研究一直在不断推进。过去10年中，在脑-心连接以及额-迷走神经通路理论的基础上研究者们提出了利用神经-心脏引导下的经颅磁刺激技术实现经颅磁刺激个体化靶向定位治疗的假设，并开展了一系列研究验证其可行性。本文旨在对神经-心脏引导下的经颅磁刺激技术的相关研究进展进行综述。经颅磁刺激(transcranialmagneticstimulation,TMS)是一种利用短时程、快速交替或脉
2、冲电流，在大脑局部产生感应磁场，通过改变皮质兴奋性、局部功能连接性及调节多巴胺等神经递质的释放发挥作用1的非侵入性神经调节技术。重复经颅磁刺激(repetitivetranscranialmagneticstimulation,rTMS)是TMS的一种常见模式。目前，TMS主要被应用于抑郁症的治疗中2,3,通过靶向作用于抑郁症的相关脑区发挥抗抑郁作用,背外侧前额叶皮质dorsolateralprefrontalcortex,DLPFC)是抑郁症治疗中最常选择的刺激靶点40此外，TMS在偏头痛、卒中、帕金森病、癫痫、肌张力障碍等多种神经系统疾病，以及强迫症、精神分裂症等精神疾病的治疗中也被证明有
3、效5,6,7JO目前rTMS在抑郁症治疗中的有效率为30%50%8,9,10,仍落后于部分侵入性的神经调节疗法，如电休克治疗11或脑深部刺激术12,其中部分原因在于难以在刺激时进行精确个体化的治疗靶点定位。因此近年来，为进一步提升其疗效,TMS个体化靶向定位技术的相关研究一直在不断推进。目前临床常用的定位技术是标准5cm法T13和Beam-F3法14JO这两种方法均基于对头颅的物理测量，虽然在群体水平具有一定有效性，但大量影像学研究证实，由于个体间脑形态及功能连接存在变异，头颅测量的个体定位精度有明显的局限15,16I）对此，基于MRl的神经导航技术利用神经影像进行了更为精准的治疗靶点定位，能
4、够在一定程度上解释个体脑结构变异，相对标准5cm法具有更好的疗效17L然而一方面，成本高、耗时长的特点限制了其在临床的应用；另一方面，无论是基于BrOdmann分区的结构性MRl还是血氧水平依赖bloodoxygenleveldependence,BOLD）的功能性MRI,均不能针对大脑各区域的功能性连接进行定位导航。为了提供新的、具有广泛应用空间的TMS个体化靶向定位手段，Iseger窜18幌出了神经-心脏引导下的TMSineUro-CardiaC-guidedTMS,NCG-TMS）这一新方法。该方法能够基于刺激额-迷走神经网络引发的心率降低现象找到不同个体于背外侧前额叶TMS干预中的个体
5、化刺激位点，并可能同时消除脑结构与功能的个体变异造成的影响。本文中我们旨在整理相关文献，对利用神经-心脏弓I导下的TMS技术进行TMS个体化靶向定位治疗的理论基础及研究进展进行综述。一、脑-心连接理论既往研究表明，抑郁症患者心血管疾病的发病风险较健康人增加了25倍，未患心脏疾病的抑郁症患者的自主神经调节功能也受到了干扰，具体表现为普遍的心率升高及心率变异性降低19,20Je这种变化在抑郁症患者中更为明显21有趣的是，抑郁症在女性中的发病比例高于男性，而女性的心率变异性也相对男性更低22Je此外，心率变异性还受多种抑郁症相关因素影响，包括出生季节、昼夜节律、季节、性别、运动与吸烟等23,24,2
6、50以上信息均提示抑郁症神经网络与脑-心轴之间存在重叠。Park和Thayer26通过研究发现，较低的心率变异与前额叶调节功能低下有关，且与环境变化处理紊乱相关联。高心率变异则体现了前额叶皮质与皮质下区域间抑制性回路的有效功能，具有较高心率变异的个体能够更灵活地应对环境变化27,并具有更强的认知情绪调节能力2801项被称为心率变异生物反馈(heartratevariabilitybiofeedback,HRV-BF)的生物反馈技术已被证明具有抗抑郁作用。在心率变异生物反馈过程中，要通过评估找到使患者产生最强的心脏迷走神经起搏(也称呼吸性窦性心律失常)效应的呼吸频率。Mather和ThayeH2
7、9提出，共振呼吸引发的高振幅心率振荡可以通过诱导大脑节律的方式增强大脑调节网络以改善情绪。而现有研究显示，HRV-BF确实可以改善抑郁症患者的抑郁症状以及睡眠、注意力和疲劳现象，同时可以提高患者的心率变异性30,311HRV-BF也可以对其他疾病患者的抑郁症状起到改善作用32z33L抑郁症及相关脑功能与心率、心率变异之间的联系体现出脑与心之间存在功能性连接，这也正是神经-心脏引导下的TMS技术得以实现的基础。二、额-迷走神经通路理论迷走神经(vagusnerve,VN)为混合神经，其中约80%属于传入纤维，负责收集外周感觉信息并经孤束核直接或间接投射至大脑的各个区域，包括蓝斑核、杏仁核、海马、
8、大脑皮质等341迷走神经刺激技术(VagUSnervestimulation(VNS)已在癫痫、抑郁症、原发性头痛、帕金森病等多种脑部疾病的治疗中被证明有效35o迷走神经同时是副交感神经系统的重要组成部分，其副交感纤维分布于胸、腹腔内的多种脏器以调节其功能及活动，其中包括心脏，因此在迷走神经刺激期间患者心率会持续下降，大约在刺激开始后5s内降到最彳材平36Jtt在抑郁症患者中，VNS已被证明可以引起时域HRV的提高370DLPFC和膝下前扣带回皮质（SUbgenUalanteriorcingulatecortex,sgACC）分别是中央执行网络和默认模式网络的节点，它们的特异性和连通性相关异常
9、在抑郁症中较为常见1,38L膝下前扣带回皮质与抑郁症及自主神经系统兴奋性有关。通过PET和fMRI可以观察到，与健康人相比，sgACC在抑郁症患者中呈高活性39DLPFC是TMS在抑郁症治疗中较常用且有效的治疗靶点，由于TMS产生的感应磁场深度仅能达皮质表面，故目前普遍假设DLPFC-TMS可以通过跨突触激活深部脑区（如sgACC）以发挥其抗抑郁作用，而sgACC则进一步将信号传导到更深层的大脑结构，通过迷走神经对心率产生影响。FoX等1验证了SgACC和DLPFC的BoLD活动之间存在负相关，且这种相关性被认为与rTMS的抗抑郁机制有关，负相关越强，对抑郁症状的治疗效果越好。此后，Weiga
10、nd等40及Cash等41的研究也得出了相似的结论，即DLPFC与亚属扣带回皮质（Subgenualcingulatecortex,SGC）的功能相关性是rTMS临床疗效的预测因素，并且与SGC功能呈负相关峰值的DLPFC坐标有潜力作为未来的刺激靶点。而在深部脑刺激中抑制SgACC的活动会引起DLPFC兴奋性上遍420基于以上证据，DLPFC-rTMS被认为通过与sgACC的功能连接发挥其临床效应，2个区域之间的负相关越强，患者对DLPFC-rTMS的反应越佳1L此外，刺激迷走神经可以直接激活副交感神经系统。而直接刺激sgACC和利用TMS或深部脑刺激作用于DLPFC均会引发心率降假43,44
11、,45,体现了副交感神经系统的激活，这提示DLPFC-SgACC网络可能通过影响迷走神经功能对心率产生影响。ISeger等46于2020年的研究中不仅发现利用间歇性爆发性6皮刺激（intermittentthetaburststimulation,iTBS）作用于DLPFC可以引发心率降低，还发现刺激后30s内患者心电图上RR间期的延长程度与汉密尔顿抑郁量表总分变化相关,提示患者心率降低幅度越大，治疗反应越佳。基于上述研究结果，研究者们提出DLPFC-SgACC网络与迷走神经间可能存在功能性神经通路，并有可能作为人脑-心连接的基础，但目前支撑此理论的研究证据尚不充足，需要后续神经影像学等基础研
12、究进一步验证两者之间的功能连接。此外，研究者们认为心率变化与治疗效果之间的相关性有望帮助我们在TMS治疗中定位DLPFC的个体化刺激位点。三、神经-心脏引导下的TMS技术研究进展基于以额-迷走神经通路为基础的脑-心连接理论，Iseger等18于2017年首次尝试将神经-心脏引导下的TMS技术应用于TMS的个体化靶向定位，该研究中10名健康受试者在10-20系统的7个靶点（左侧：F3/FC3/C3,右侧：F4/FC4/C4,顶中线：Pz）按随机Il砺分别接受了3组IoHZrTMS,研究结果显示，在整体水平上F3和F4位点出现最大的心率降低，而F3与F4正是10-20系统中定位DLPFC的位点47
13、,这表明NCG-TMS可以有效地定位DLPFC-SgACC网络。而在个体水平上,尚有20%40%的受试者在FC3/4处出现最大的心率降低这表明DLPFC的体表定位位点存在个体差异。ISeger等48在抑郁症患者（n=33）中重复了上述试验同样观察到F3/4及FC3/4位点患者的心率降低。2020年，ISeger等48又对上述原始研究以及后续3个复制研究的数据进行了荟萃分析，结果显示额叶TMS可引发心率降低，运动皮质TMS可引发心率升高，为NCG-TMS作为个体化靶向定位手段提供了证据.2021年，ISeger等49对上述试验进行了更大样本量的复制和拓展研究，以验证此前结论的可重复性，并探索NC
14、G-TMS的剂量-反应关系及适宜的刺激频率。该研究纳入了45名健康受试者的数据，其中28名受试者接受了10HzNCG-TMS,27名受试者接受了NCG-iTBS（其中10名受试者同时接受了NCG-TMS和NCG-iTBSXNCG-TMS组中，受试者被随机分配于左或右脑半球8个不同的位点（左侧：F3FC3F1F5FC5C3FP1/AF3;右侧：F4/FC4/F2/F6/FC6/C4/FP2/AF4）分别接受单次10Hz刺激，每次5s与早期研究结果相一致，NCG-TMS的受试者在F3/4位点出现显著的心率降低。同时，受试者RR间期的延长与F3/4位点的绝对刺激强度相关（r=0.297,P=0.00
15、1）,即TMS刺激强度越高,心率降低越明显,证明存在剂量-反应关系。NCG-iTBS组中，受试者同样被随机分配于左或右脑半球7个不同位点（左侧：F3/FC3/F1/F5/FC5/C3/AF3;右侧：F4/FC4/F2/F6/FC6/C4/AF4）分别接受时长1min的iTBS,研究结果显示,大多数受试者在刺激FC5/6位点时出现最大的心率解氐,其次是F5/6位点，这表明NCG-iTBS额-迷走神经激活的区域更偏向于侧面。该拓展研究进一步验证了NCG-TMS可以跨突触靶向激活额-迷走神经网络引起心率降低，且刺激强度与心率变化间存在剂量-反应关系。此外，Kaur等50于2020年重复了ISeger
16、等于高频NCG-TMS中的发现,并将该方法扩展到了低频rTMS。该研究招募了20名健康受试者,每位受试者在左脑半球3个位点（F3/FC3/C3）分别接受3次持续5S的10Hz刺激,并在左、右脑半球各位点（F3FC3C3,F4/FC4/C4）分另（J接受持续60s的IHZ刺激，研究结果显示，对于高频NCG-TMS,在左侧额叶（F3）观察到与左侧中央点（C3）相比显著的心率降低；对于低频NCG-TMS,在右侧额叶（F4）观察到与右侧中央点（C4）相比显著的心率加速，在其他区域没有观察到显著的心率变化。这表明高频和低频NCG-TMS下心率的变化模式是相反的，而这两种心率变化趋势是否基于相同的神经功能网络还有待研究。该研究进一步验证了NCG-TMS应用于DLPFC个体化靶向定位的可行性，并提示未来有必要进
