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1、2023生酮饮食在肿瘤治疗中的研究摘要：生酮饮食可以通过限制肿瘤细胞糖酵解获取能量来抑制肿瘤生长,其作为一种新兴的肿瘤治疗方法，近年来引起大众越来越多的关注。本文将分析临床前研究揭示的生酮饮食对肿瘤代谢的多个影响机制，包括限制肿瘤细胞对葡萄糖和谷氨酰胺的摄取，调节PI3KAktmTOR信号通路，降低缺氧反应关键蛋白表达，激活腺昔酸活化蛋白激酶，抑制炎症反应，诱导氧化应激和表观遗传学调控。本文还探讨了生酮饮食治疗肿瘤的可行性和安全性，以及其在脑肿瘤、乳腺癌、肺癌、消化系统肿瘤等不同类型肿瘤治疗中的临床研究结果。生酮饮食不仅可以直接影响肿瘤的发展并增敏肿瘤常规系统治疗的效果，还可以改善患者整体健康
2、状况。然而，生酮饮食在实际应用中仍然面临一些限制和挑战，例如肿瘤的异质性对疗效的影响，患者依从性不佳和生酮饮食可能出现的营养不良。这些研究结果为肿瘤患者提供了新的治疗选择。区别于正常的组织细胞，异常激活的癌基因和失调的肿瘤抑制因子解除了葡萄糖和氨基酸进入肿瘤细胞的限制，使其大量摄取葡萄糖，并利用糖酵解获取能量用于增殖生长。这种独特的代谢途径让生酮饮食(ketogenicdiet,KD)作为一种新兴的肿瘤代谢疗法走进大众的视野。KD需要严格限制碳水化合物的摄入，在保证机体对正常蛋白质需求的同时增加脂肪摄入量。它产生的酮体可以为正常细胞供能，却不能被肿瘤细胞利用，从理论层面解决了肿瘤增殖的问题。尽
3、管KD作为难治性儿童癫痫的治疗方法已经使用了几十年，但其作为靶向肿瘤细胞能量代谢的治疗方法直到最近才被探索。1生酮饮食的介绍与分类KD是一种高脂肪、足量蛋白质、低碳水化合物的饮食疗法。临床上常用的生酮饮食类型包括经典KD、中链甘油三酯KD和改良阿特金斯饮食。经典KD最早是在20世纪20年代开发出来用于治疗儿童癫痫。这种饮食采用了4:1或3:1的生酮比（脂肪与蛋白质和碳水化合物的重量比），其中大部分膳食脂肪是长链甘油三酯。然而，由于对碳水化合物的限制较严格，这种饮食的口感不佳,患者的依从性较低。20世纪60年代，人们发现中链甘油三酯在单位能量下产生的酮体比正常膳食脂肪（主要是长链甘油三酯）多，它
4、能够更有效地被肠道吸收，并迅速转运到肝脏。基于此,HuttenlocherPR等设计出了中链甘油三酯KD,将富含中链甘油三酯的椰子油添加到日常饮食中，提供每日人体所需能量的一半，以降低膳食中脂肪比例，增加蛋白质和碳水化合物比例,使患者有更多的食物选择。1972年，美国心脏内科医生RobertC.AtkinS在他的著作饮食革命中提出了阿特金斯饮食，其核心原则是限制碳水化合物摄入，增加蛋白质摄入，并适度增加脂肪摄入，以阻止机体从碳水化合物中获取能量，迫使机体分解体内脂肪来提供能量。当患儿父母和患者发现阿特金斯饮食的诱导阶段可以控制癫痫发作后，学术界在2003年首次报道了使用阿特金斯饮食治疗癫痫的想
5、法。约翰霍普金斯医院的KD研究团队修改了阿特金斯饮食，取消了减重目标，更加严格控制碳水化合物摄入，并特别鼓励脂肪摄入。这种饮食方案在治疗癫痫方面也得到临床研究的证实，取得良好的效果,见表1O事目改良Alkimftfr生酮比例FXQ4：I或3：I(1-2):I指明来源不限制不取制AE城来源90%的俺必来力指质（4：1）e7%的-fit来白哧（3：I）出过65%的毋及来自指肪特点产格若M碰水化合物4便秘0经典的KDHIfrL碟水化合物限制高，但不限制出门砧或热M.强烈皴励脐用撼人表1经典生酮意识和改良阿特金斯饮食的对比2生酮饮食影响肿瘤代谢的机制2.1肿瘤细胞的葡萄糖和谷氨酰胺依赖肿瘤是一种线粒体
6、能量代谢异常疾病，即使在有氧环境下，也更倾向于大量摄取葡萄糖利用糖酵解来获取能量。为了生成更多的糖酵解中间产物增殖的肿瘤细胞主要表达低活性的M2型丙酮酸激酶二聚体。高比例的二聚体在糖酵解的最后一步抑制磷酸*希醇式丙酮酸生成丙酮酸。同时它也阻止了丙酮酸的代谢产物进入三竣酸循环进行氧化磷酸化，使丙酮酸更倾向于生成乳酸。同时，肿瘤细胞也高度依赖谷氨酰胺，谷氨酰胺代谢产生的-酮戊二酸可以补充到被抑制的三竣酸循环中，弥补了部分线粒体功能的缺陷,为肿瘤细胞提供必要的生物合成前体。谷氨酰胺还能调节肿瘤细胞内的信号转导,促进肿瘤的生长。KD通过限制碳水化合物和蛋白质的摄入，限制肿瘤细胞对葡萄糖和谷氨酰胺的摄取
7、,模拟了禁食状态下机体的代谢反应。尽管KD大量增加体内酮体水平，但肿瘤细胞往往因酮体代谢的关键酶缺失，无法像正常细胞一样在葡萄糖水平较低时利用酮体作为替代能源。因此，KD可以剥夺肿瘤细胞所需的能量和物质，从而抑制它们的生长。2.2降低胰岛素、胰岛素样生长因子水平KD通过限制碳水化合物摄入降低血液中胰岛素和胰岛素样生长因子-1(insulin-likegrowthfactor1,IGF-1)的水平,从而下调在肿瘤细胞中过表达的磷脂酰肌醇3-激(phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)/丝氨酸/苏氨酸激酶(Serine/threoninekinase,Akt)/雷帕霉素
8、靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)信号通路,影响葡萄糖转运蛋白的膜转位,有效降低肿瘤细胞对葡萄糖的摄取，来达到抑制肿瘤生长的目的。2.3抑制缺氧反应关键蛋白表达缺氧诱导因子1(hypoxia-induciblefactor1rHIF-1)通路是肿瘤细胞在缺氧条件下适应和存活的关键协调机制。此外，HIF-1诱导糖酵解相关基因的表达，还参与血管生成、pH调节、细胞死亡/存活、细胞黏附/迁移、细胞代谢和转移等途径。慢性低氧环境诱导的HIF-1升高，会降低传统放、化疗的效果提高肿瘤细胞的存活率。而已有研究发现，KD显著降低了包括HlF-Ia核因子B(nudearf
9、actorappa-B,NF-KB)和血管内皮生长因子受体-2(VaSCUlarendothelialgrowthfactorreceptor2,VEGFR2)在内的驱动肿瘤生长发展的缺氧反应关键蛋白的表达。2.4激活腺昔酸活化蛋白激酶腺昔酸活化蛋白激酶在预防肿瘤发生中发挥着重要作用。它的激活与包括053、LKB在内的抑癌基因抑制细胞增殖和细胞生长抑制有关。腺昔酸活化蛋白激酶可以在葡萄糖剥夺和缺氧等几种条件下被激活，而KD则可以提供体内低糖的环境。2.5抑制炎症反应炎症会促进肿瘤发生、生长、进展和转移。多项对不同肿瘤的体内外研究认为，KD通过抑制NLRP3炎症小体发挥抗炎作用，从而减轻炎症反应
10、。YoUmYH等更进一步地将KD在体内代谢产生的B-羟基丁酸与NLRP3炎症小体的组装和NLRP3介导的细胞因子产生相联系。KD还可通过减少环氧合酶2和肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor-,TNF-a).白细胞介素1(interleukin-1,IL-1)和白细胞介素6(interleukin-1,IL-6)等细胞因子发挥抗炎作用。2.6诱导氧化应激肿瘤细胞糖酵解增加直接导致NADPH和谷胱甘肽的积累,这可能是其逃避活性氧引起氧化应激的一种适应性反应。酮体的代谢通过同时增强内源性抗氧化能力和减少活性氧产生来保护健康组织免受氧化应激损伤。但肿瘤细胞不能有效地代谢酮体，因此，酮体
11、不会对肿瘤细胞起到同样的保护作用。相反，KD可以降低肿瘤细胞产生NADPH的能力，从而选择性地诱导肿瘤细胞中的代谢性氧化应激，进一步损伤肿瘤细胞。2.7表观遗传学肿瘤进展和转移的早期阶段会发生DNA甲基化,组蛋白修饰和微小RNA(microRNA,miRNA)异常表达。最新研究提出，酮体能够通过表观遗传学来调控细胞功能。KD的应用增加了腺昔的生成，可以抑制DNA甲基化。酮体(B-羟基丁酸和乙酰乙酸)则通过调节组蛋白去乙酰化酶1(histonedeacetylase1,HDAC1)的活性，在蛋白质翻译后修饰水平使组蛋白和非组蛋白乙酰化，从而遏制DNA甲基化。KD与表观遗传调控之间的有益关联已经浮
12、出水面。2.8微小RNAmiRNA通过结合目标mRNA来调控mRNA的降解或蛋白质合成，进而调控基因表达。在乳腺癌和结直肠癌患者中，miRNA的表达差异被发现可以区分肿瘤组织和正常组织。而KD在啮齿类动物中显著改变了肿瘤组织增殖和扩散过程中几个miRNA的表达。3生酮饮食治疗肿瘤的可行性与安全性在过去的10年中，许多临床可行性研究和病例报道为KD在肿瘤治疗方面的应用提供了安全性和可行性方面的支持。尽管KD被报道可能产生轻微的胃肠道不良反应、低血糖、肾结石、骨代谢异常等不良反应，但总体来说并没有严重的不良反应。既往疾病快速进展的受试者在KD治疗后并未出现疾病的进一步恶化，在某些情况下，甚至观察到
13、KD后的部分缓解。特别是在晚期肿瘤患者中，它还显著提高了患者的生活质量和精神状态。4生酮饮食在不同类型肿瘤治疗中的应用KD与肿瘤的相关研究分析显示，大量的临床前研究支持KD在各种类型的肿瘤中的抗肿瘤作用，包括脑肿瘤、乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌和前列腺癌。脑胶质瘤和乳腺癌是该领域最常见的肿瘤类型。而就研究类型来看，关于KD与肿瘤治疗人类研究仍然较少。绝大多数的临床研究都是KD肿瘤治疗的可行性研究，重点关注肿瘤患者对生酮饮食的耐受性以及对其他身体代谢参数的影响。近年来只有少部分研究者发表了病例报道和小样本的随机对照试验，见表2若床研竞持健时间不R反应研究类M依嘀mLIuiAMA（3Ont年）20
14、个月I例男性多再性放匝母细胸患先生tt食，改良标刑治疗无产由不负反应症状煨.头MKIftMRS8小肿穗融个自役大小少Zl.5-m病例报通MbrIFLC（1995）K周2何晚期息性史最掴咆女性患儿无产重不N反应2例山春片的FDG接收均上降-IL8%腼例报道ZunmliC（2010）2个Il1例苫年*形性皎览母福胞修女性患内标准治疗联介限制tAMtt食无产重不良反应FIX；-PET网MKI均未发现用帆安的浒咽旧织.停止饮食治疗10Ml后代有MRl提小*复发编例报道*ttKIamiA2020年）3个月80值晚期成代移性*朦旗机分力生Itt食化疗干BUH化疗财照祖无产爪不口反应XnIIl质次随访时RM
15、L体货.脂舫仃分比均8*降低.总生存率育J对照组随机时器出验埃丧幅床研究持续时何受试者不R反应结果研究类KkIDCntRJ（2021年）放疗时长央定29例早期况看Ift绝并4南饮食+放疗和Ao例林用饮食+放疗无产索不良反应M)知在情绪功能上会功能.降眠质收.未来展望和系烧治疗副作用方面有8著改善.麟岛素JGF-LT3水平B著降低.乳府畲状增福比乐量H食纲少等随机M*试总Ivn4iMS（2017）6个月I网晚期转移性三阴性乳fi化疗+生丽饮食、烧疗.高压U治疗无产索不良反应完全治疗反应Jl我报告的生活质和精力水平也右显著改善痛例报道肺倏hrikr*icMS（2019年）不一定44例小绢I胸转信性年小埔眼腼喘每周化疗生般饮食.热疗及高压氧治疗无尸。不0反应完全缓解加邪分UN为61.4备.疾鹤仁定为15.9*前暗性研究Zahra（2017年）3年7例局部晚期作小鬼胸*编放生第收食+化疗无产狙不R反应4例无法审持饮食而退出.2例R成了研U.I例因剂量限制性蠢性而退出研究前晚性研究Evan*liuAE（2022年）9年I网原发性肺s制转
