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1、2023胃底腺型肿瘤的临床病理学特征及研究进展摘要胃底腺型肿瘤为一组具有胃底腺分化的肿瘤，根据浸润及细胞分化特点，可将该组肿瘤分为泌酸腺腺瘤、胃底腺型腺癌和胃底腺黏膜型腺癌。泌酸腺腺瘤和胃底腺型腺癌属于低级别胃底腺型肿瘤，预后好；胃底腺黏膜型腺癌属于高级别胃底腺型肿瘤，具有更高的侵袭性和脉管侵犯率。该组肿瘤总体发生率低，具有特殊的组织形态及临床预后。本文从胃底腺黏膜的组织特点、肿瘤起源与分化、胃底腺型肿瘤的临床病理特点及研究进展方面进行论述。胃底腺型肿瘤为具有胃底腺分化的罕见胃肿瘤亚型，起源于黏膜固有层的主细胞或壁细胞前驱细胞，主要包括泌酸腺腺瘤(OXyntiCglandadenoma,OGA
2、)、胃底腺型腺癌(gastricadenocarcinomaofthefundicglandtype,GA-FG)及近年来新提出的胃底腺黏膜型腺癌(gastiricadenocarcinomaoffundicglandmucosatype,GA-FGM)o目前认为该组肿瘤发病率低，细胞异型性较小，结构异型性明显，具有特殊的组织形态及临床预后，因缺乏总体的认识及系统性梳理，诊断具有挑战性。本文旨在从胃底腺黏膜的组织特点、肿瘤起源与分化、胃底腺型肿瘤的临床病理表现及研究进展方面逐一论述，以提高病理及临床医师对胃底腺型肿瘤的认识。一、命名与研究进展GA-FG由Tsukamoto等在2007年首次报道
3、，2010年Ueyama等正式命名。2012年Singhi等提出不同命名,认为位于黏膜层的GA-FG,主要由主细胞构成，可存在一定程度的核异型性，但缺乏浸润性生长、间质反应、肿瘤性坏死、神经及脉管侵犯、淋巴结转移、明显进展或复发等恶性肿瘤的特征，应命名为泌酸腺息肉/腺瘤。2019版WHO消化系统肿瘤分类中综合了上述观点PI各胃底腺来源肿瘤纳入并分为2种组织学类型，OGA和GA-FG,两者区别在于有无黏膜下浸润。但随着越来越多具有侵袭性和细胞多向分化病例的报道，如Ueo等报道了1例伴有明显的淋巴管血管及静脉侵犯的GA-FG,Okumura等报道了1例伴有侵袭性转化并淋巴结转移的GA-FG,Tak
4、eda等报道了1例仅2mm的病变却发生黏膜下浸润的GA-FG,Yada等报道了1例伴明显胃小凹上皮及颈黏液腺分化的GA-FG等，让学者们对该类病变有了新的认识，GA-FG的名称已经不能适用于所有胃底腺来源的肿瘤。于是，2015年Tanabe等提出了一个新的组织学类型：GA-FGM,该型肿瘤除了有GA-FG成分外，还有小凹上皮和/或颈黏液腺分化成分。随后，2020年，Ushiku等对胃底腺来源肿瘤进行了分层研究，根据浸润情况以及是否伴多向细胞分化的特点，将其分为了3组：A组和B组肿瘤具有相似的组织学特征，表现为单一主细胞模式的增殖，或分化良好主细胞和壁细胞混合模式增殖，类似于胃底腺，A组肿瘤位于
5、黏膜内，具有良性的生物学行为，命名为OGA,B组肿瘤浸润至黏膜下层，具有低度恶性潜能，命名为GA-FG;C组具有多向细胞分化及侵袭性特征，命名为GA-FGM02021年Ueyama等又提出了胃底腺黏膜分化的胃型上皮肿瘤（gastricepithelialneoplasmoffundic-glandmucosalineage,GEN-FGML）的概念,并对分类进行了完善。将GEN-FGML分为3种类型:OGA、GA-FG和GA-FGM,OGA和GA-FG为低级别肿瘤，GA-FGM则归类为高级别肿瘤，并进一步将GA-FGM分为3种组织学亚型。到目前为止，Ueyama等对胃底腺来源肿瘤的分类最为完善
6、和反映不同组织学类型的生物学行为，已被应用于临床实践当中。二、胃底腺黏膜的组织学特点、细胞分化及肿瘤起源胃底腺黏膜表层为胃小凹，由单层柱状黏液上皮组成，细胞呈柱状，核圆形，位于基底部，排列规则，可见单个小核仁，胞质内充满黏液。固有层由大量排列紧密的胃底腺组成。胃底腺为分支管状腺，排列紧密，由主细胞、颈黏液细胞、壁细胞、干细胞（增殖带）及少量神经内分泌细胞组成。壁细胞主要位于腺体上部，胞质嗜酸，分泌盐酸及内因子；主细胞主要位于腺体底部，胞质嗜碱性，分泌胃蛋白酶原。颈部干细胞（增殖带）向上分化为小凹上皮，向下分化为颈黏液细胞、壁细胞及神经内分泌细胞，颈黏液细胞进一步分化为主细胞。胃小凹上皮表达胃型
7、黏液MUC5AC,颈黏液细胞、主细胞表达MUC6和Pepsinogen1,壁细胞表达H+K+-ATPase,这些免疫标志物可协助明确肿瘤分化（图15）。增殖带的干细胞是未分化型癌的起源之-,具有胃小凹上皮分化的肿瘤为小凹型腺瘤/腺癌，具有主细胞和/或壁细胞分化的肿瘤为OGA和GA-FG,而同时具有胃底腺分化及小凹上皮和/或颈黏液细胞分化的肿瘤为GA-FGMe图1正常胃底腺黏膜的组织形态HE低倍放大图25正常胃底腺黏膜的免疫组织化学染色，胃小凹上皮表达胃型黏液MC5AC（图2）,颈黏液细胞表达MUC6（图3）,壁细胞表达H+K+-ATPase（图4）,主细胞和颈黏液细胞均表达Pepsinogen
8、1（图5）EnVision法低倍放大三、发病机制及分子特点该组肿瘤的发生机制目前仍不清楚。普通型胃腺癌的发生是多因素的,慢性幽门螺杆菌（Helicobacterpylori,HP）感染伴继发肠上皮化生和黏膜萎缩是主要原因，80%的胃癌病例与此相关。自身免疫性胃炎伴有慢性炎症，随后出现肠上皮化生或其他类型的化生和萎缩，是胃癌发生的另一个危险因素。而绝大多数GA-FG的病例与HP感染无关，内镜及组织学均未发现周围黏膜炎症及萎缩，提示该类型肿瘤与普通型胃癌的发病机制不同。有研究提出GA-FG可能与质子泵抑制剂（protonpumpinhibitor,PPI）的使用有关,但尚未得到证实,因为在大多数的
9、病例报道中，均无PPl使用的病史。有关胃底腺型肿瘤分子改变的数据非常有限。WNT-catenin信号通路或ERK12MAPK通路的激活被认为在该组肿瘤发生中发挥重要作用。WNT-catenin信号通路（CTNNB1、APC、AXIN1和AXIN2）基因的错义或无义突变可见于50%的GA-FG,除CTNNB1突变外，这些突变也可见于30%的OGAeKushima等报道2/3的GA-FG存在GNAS突变，而Nomura等报道19.2%（5/26犯勺GA-FG存在GNAS突变，约8%的GA-FG存在K-RAS突变，且均与GNAS的突变有关。Ueyama等对34例GEN-FGML进行了二代测序分析，结
10、果显示19例（55.9%府在致癌突变,包括GNAS、KRAS、PIK3CA和CDKN2A,但所有病例均无TP53突变。GNAS在OGA、GA-FG和GA-GFM中的突变率分别为33.3%、12.5%和42.9%,未发现其他非同义和特异性突变。34例患者中，2例肿瘤同时存在多种致癌性突变，分别为GNAS与CDKN2A突变共发生于GA-FG,GNAS与P1K3CA突变共发生于GA-FGM0与普通型胃腺癌相比，GEN-FGM的GNAS突变频率显著升高，而TP53突变频率显著降低，但KRAS基因频率无差异。Fukagawa等首次对GA-FG的转录组进行了分析发现NKX2-1/TTF1在GA-FG中显著
11、高表达，且具有异位表达和正常的反式激活能力，提示其在GA-FG的发生中起重要作用。有关胃底腺型肿瘤HER2扩增的研究比较少，Zhang等报道了5例GA-FG,均未见HER2表达，尚未检索到有关胃底腺型肿瘤微卫星不稳定状态的报道。由于病例量较少,研究尚不全面，还需积累更多资料对胃底腺型肿瘤的分子特点进一步阐明。四、临床及病理学特点根据2021年Ueyama等的组织学分类，胃底腺来源肿瘤包含3种组织学类型，分别为。GA、GA-FG和GA-FGM。OGA和GA-FG具有相同的组织学特点，唯一的鉴别点在于有无浸润，二者复发及进展的风险极低，属于低级别胃底腺型肿瘤，而GA-FGM除了伴有胃底腺分化以外，
12、还伴有小凹上皮和/或颈黏液腺分化，具有侵袭性，属于高级别胃底腺型肿瘤。1.低级别胃底腺型肿瘤：(1)临床特点：低级别胃底腺型肿瘤包括OGA和GA-FG,二者具有相同的临床及病理特征，鉴别点为是否伴有黏膜下浸润。OGA为具有胃底腺分化的位于黏膜内的上皮性肿瘤，生物学行为良性，由向主细胞或壁细胞或混合分化的细胞组成，有约60%的病例可进展为GA-FG0GA-FG为具有胃底腺分化的低异型性分化型腺癌，伴有黏膜下浸润。80%的病例发生在胃的上1/3,多发生在胃中上部，以胃底部居多，老年人多见，年龄3985岁，平均年龄66岁，男女比例2.2：1.0,平均最大径Iomm,也可以发生在异位的胃黏膜。大多数背
13、景黏膜为非萎缩性黏膜，与HP感染无关。白光内镜下：形态多样，息肉样或小的黏膜下隆起型最为多见，其次为扁平型和凹陷型，约70%呈褪色调或白色调，可见扩张的树枝样血管，90%的病例背景黏膜无萎缩性改变。内镜窄带成像（narrowbandimaging,NBI）特点：无清晰的边界，隐窝开口增大，间距增宽,缺乏不规则的异形血管（图69）。（2）组织学特点：肿瘤由胃底腺黏膜底部发生，小的病灶主要位于黏膜深层，增大后，肿瘤边缘仍以在黏膜深层增殖为主，但中心部可向黏膜下层浸润，具有向黏膜全层发育的倾向，表面覆盖正常胃小凹上皮，与周围正常胃底腺界限清楚。肿瘤性腺体由高分化的柱状细胞组成，异型性小，伴有嗜碱性胞
14、质和轻微增大的细胞核，可见小的核仁；腺体结构异型性明显，非常不规则，管腔开放，伴扩张及侧向分支，呈不规则分支状、迷路状,完全位于黏膜内的病变诊断为OGH图10）,伴有黏膜下浸润者诊断为GA-FG（图11）。根据细胞分化分为主细胞型、壁细胞型和混合型，主细胞表达Pepsinogen1（图12）和/或MUC6（图13）,壁细胞表达H+K+-ATPase（图14）,表面正常胃小凹上皮MUC5AC阳性（图15）,MUC2阴性，p53往往阴性，Ki-67阳性指数一般5%,且阳性细胞分布不均匀。图6,7胃泌酸腺腺瘤（OGA）胃镜表现，胃体下部前壁可见一黏膜下肿瘤样隆起型病变，病变整体颜色偏浅，中央略发红，
15、可见树枝状血管，边界线不清（图6）,窄带成像下病变中央部呈茶褐色改变，隐窝开口扩大，窝间部扩张，缺乏异形微血管（图7）图8,9胃底腺型腺癌（GA-FG）胃镜表现，胃体大弯侧非萎缩区见一褪色调病变（图8）,窄带成像下茶褐色改变不明显，可见隐窝开口扩大，边界线不清（图9）图IOoGA位于黏膜内，腺体不规则，细胞核增大HE中倍放大图11GA-FG局部浸润至黏膜下层HE低倍放大图12GA-FG弥漫表达Pepsinogen1EnVision法低倍放大图13部分肿瘤表达MC6EnViSion法低倍放大图14部分肿瘤表达H+K+-ATPaseEnViSion法低倍放大图15表面正常胃小凹MUC5AC阳性，肿
16、瘤阴性EnViSion法低倍放大图16,17胃底腺黏膜型腺癌（GA-FGM）胃镜表现，胃体前壁非萎缩区见一红色隆起型病变，表面腺体结构增粗，呈树莓样外观（图16）,窄带成像下见病变表面呈茶褐色改变，窝间部增宽，呈脑回样改变，边界线清晰（图17）图18,191型GA-FGM,表层显示小凹上皮分化，深部显示胃底腺分化，保持正常组织结构HE低倍放大（图18）,中倍放大（图19）图20,212型GA-FGM,既有小凹上皮分化也有胃底腺分化，二者混合存在，组织结构紊乱，表面露出HE低倍放大（图20）,中倍放大（图21）图22表面及部分深部肿瘤细胞表达MUC5ACErIViSion法低倍放大图23部分壁细胞分化肿瘤表达H+K+-ATPaseEnVision法低倍放大图24,253型GA-FGM,既有胃底腺分化也有小凹上皮分化，组织结构紊乱，表面覆盖正常胃小凹上皮HE低倍放大（图24）,中倍放大（图25）2.高级别胃底腺型肿瘤：（1）临床特
