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1、ACR2023类风湿关节炎治疗进展2023年美国风湿病学会（ACR）年会将于2023年11月10日至15日在美国加利福尼亚州圣迭戈举行。本次大会上，来自世界各国的风湿病学者齐聚一堂，共讨风湿疾病的诊疗未来。类风湿关节炎（RA）是风湿疾病中比较重要的疾病，其诊疗进展受到医患的密切关注。在本次ACR大会中，3项重要的研究进展。重点速览：托法替布治疗6个月，与RA患者骨骼肌体积增加、SCr增加和自我报告的体力活动增加相关。对于csDMARD难治性RA患者，巴瑞替尼在12周时的ACR50应答方面不劣于TNF抑制剂。在DAS28-CRP评分变化，以及ACR20、ACR50、ACR70和ACR90应答等方
2、面，nipocalimab在数值上均优于安慰剂，且具有可接受的安全性。一、托法替布治疗RA中的肌少症肌少症主要表现为骨骼肌（SKM）力量和质量的持续丧失，会导致跌倒、骨折和死亡率的风险增加，约见于1/4的RA患者中。抗阻力运动是肌少症最有效的治疗方法，但目前还没有能够增强或替代抗阻力运动的药物。既往托法替布治疗RA的汇总数据表明，血清肌好（SCr府小幅升高,但未导致肾功能损伤,并且与C反应蛋白（CRP）下降呈负相关。SCr水平受骨骼肌质量的影响，因此推测，托法替布可能具有抗肌少症的作用。RAMUS研究就在这一背景下开展，研究概述见图1,UniVerSityOverviewoftheRAMUSS
3、tudy=rStartIofacitinib15participantsBaseline and 6 months: Tblgh mu&cle biopsy Rapid ue“ment of physical activity questionnaireBaeline and 1 month: Smart Tube fixed whole blood stored for Iofacitinib Sensitnrtty aayBaseline,1monthnd6months；LgerhmbmuscleVolUmeandcomposition(MRimagingandspectroscopyWh
4、olebodycomposition(DXA)fmt DXA (Can Prffonnefi or SCrrmrHg VVM romer tnn baschnw图1 RAMUS研究概述研究方法RAMUS研究是一项观察性单臂研究，纳入将托法替布作为常规治疗 之一的RA患者。纳入标准包括符合2010年ACR/EULAR的RA分 类标准、肌少症危险因素 1 （低四肢瘦体重指数，CRP 5、握力低 或坐-立测试时间过长）排除既往接受过JAK抑制剂或近期接受过 糖皮质激素治疗的患者。在基线、1个月和6个月时进行评估，主要Gripstrength,Stimessit-to-standtet,gartspe
5、edBtoodtestsIncludineCRP1ESR,CK.serumcreatinine,IFNv.TNFqIl6,Ill,l-10,Il17A,myoglobin,aspartatetransaminase.Iacutedehydrogenase,cstatinC66/68swollen/tendefjointcountHAQdisabilityindex,painandglobalassessmentvisualanalogue“oces结果指标是通过定量MRl测定的大腿和小腿骨骼肌体积。采用DXA测定骨密度。研究结果共纳入15例（87%为女性）RA患者，年龄在4173岁之间，平均5
6、9岁。中位病程3.1年（范围1.5-24.8年），60%（n=9）的患者血清抗体阳性（抗cep抗体和/或类风湿因子阳性）。基线时，67%（n=10）的患者服用甲氨蝶吟（未使用其他传统合成DMARDs）,87%（n=13）的患者未使用过生物制剂，中位体重指数（BMI）为31.8kgf所有参与者均完成研究。经托法替布治疗，6个月时，观察到患者下肢骨骼肌体积（相对于基线增加3.5%）、SCr（相对于基线增加9.0%）和自我报告的体力活动增加。47%（n=7）的患者达到良好（n=3）或中度（n=4）EULAR应答,27%（n=4）患者达到ACR20应答。就部位来说，经治疗后，患者大腿骨骼肌体积显著增加
7、，但小腿无明显变化,肌内脂肪比例无变化。患者的握力、步速和脂肪指数无变化，但体重有增加趋势。研究结论托法替布治疗RA6个月，与患者骨骼肌体积增加、SCr增加和自我报告的体力活动增加相关。可能的机制包括抑制JAK对骨骼肌直接合成代谢的作用、减轻系统性炎症、改善RA症状等。这些数据提示，值得开展进一步研究，以评估JAK抑制剂对肌少症的作用，以及这一作用是否仅局限于托法替布。二、巴瑞替尼VSTNF抑制剂达标治疗(T2T)是RA治疗中的重要策略。对于使用传统合成DMARDs(csDMARD)未能达到治疗目标的患者，如果有不良预后因素，建议联用TNF抑制剂或JAK抑制剂。随机临床试验已为TNF抑制剂和J
8、AK抑制剂的相对疗效和安全性提供数据，但仍不清楚试验展示的对比结果在真实世界中是否同样适用。本研究的目就是，在csDMARD治疗失败的RA患者中,评估JAK抑制剂巴瑞替尼与TNF抑制剂之间的疗效是否存在劣效性。研究方法研究纳入csDMARD治疗失败后未接受生物制剂治疗的RA患者。具体纳入标准为：病程5年，无b/csDMARD禁忌证。根据达标治疗策略原则，所有纳入的患者均接受由其主治医师决定的开放标签治疗,使用TNF抑制剂或巴瑞替尼。患者在基线、12周以及48周时各接受1次随访，并由研究人员进行全面的临床评估。主要终点是第12周时达到ACR50的应答率以及是否存在非劣效性。巴瑞替尼的非劣效性界值
9、设为-12%.研究结果共纳入199例RA患者，TNF抑制剂组102例，巴瑞替尼组97例。两组的基线特征无显著差异。12周时，在符合方案分析和意向治疗分析中，巴瑞替尼在ACR50缓解率方面相比于TNF抑制剂的差异超过非劣效性界值12%,且95%置信区间（CI）下限大于0（图2）。这一数据提示，巴瑞替尼治疗RA的疗效不劣于TNF抑制剂。ACR50achievementat12weeksPPanalysisITTanalysis1II-0.120.000.10图2第12周时两组ACR50缓解率的差异同时,巴瑞替尼组74%的患者实现DAS28缓解(DAS28-CRP0.6),显著高于TNF抑制剂组的4
10、7%(P0.001,图3)。此外，48周研究期间的所有次要终点和PRO指标均表明，巴瑞替尼组患者的缓解情况优于TNF抑制剂。CRPusingcompoundsymmetry图3两组的DAS28-CRP评分差异研究结论对于csDMARD难治性RA患者，巴瑞替尼在12周时的ACR50应答方面不劣于TNF抑制剂,甚至在DAS28缓解率方面显著高于TNF抑制剂。三、Nipocalimab治疗中重度RA目前来看，尽管使用了靶向治疗，仍有多达一半的RA患者未能达到缓解或低疾病活动度（LDA）I,抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPAs）是预测RA关节破坏进展的关键自身抗体，主要是免疫球蛋白G（IgG）亚型。Nipoc
11、alimab是一种高亲和力、全人源性IgG单克隆抗体，可选择性阻断新生儿Fc受体（FCRn）,降低IgG水平，以及可降低ACPAs和其他致病性抗体水平。这项2a期概念验证研究（IRIS-RA;NCT04991753）中，评估了Fiipocalimab治疗中至重度活动性RA患者的疗效和安全性。研究方法研究纳入中至重度（6个关节肿胀/压痛）、种类风湿因子阳性（包括ACPAs）的RA成人患者，以3：2的比例随机分组，给予10周的nipocalimab（每2周1次，15mg/kg,静脉给药）或安慰剂。主要终点是第12周时DAS28-CRP相较于基线的变化。次要终点包括第12周时达到ACR20、ACR5
12、0、ACR70和ACR90应答的患者比例，DAS28-CRP缓解率,以及健康评估问卷-残疾指数（HAQ-DI）较基线的变化。研究结果共纳入53例患者（nipocalimab组,n=33;安慰剂组,n=20）大多数患者为女性（67.9%）和白种人（90.6%）,中位年龄为59（范围26-74）岁。安慰剂组患者的CRP较高，两组的人口统计学及其他基线疾病特征相似。第12周时，nipocalimab组患者的DAS28-CRP评分均数（标准差SD）变化在数值上大于安慰剂组（-1.171.34vs-0.620.96）;均数差为-045（95%CI,-1.170.28;p=0.224;图4）。图4第12周
13、时两组DAS28的差异08Q U- c EOJJ6ue UBaW在次要终点中，与安慰剂组相比，nipocalimab组有更多患者达到ACR20、ACR50、ACR70和ACR90应答（表1）。表1两组的次要终点Response,n(%)Nipocalimab(n33)Placebo(n=20)Treatmentdifference,%(95%Cl)PvalueACR2015(45.5)4(20.0)27.0(3.2-50.9)0.055ACR505(15.2)1(5-0)6(-6.7-23.8)0390bACR704(12.1)0116(0.9-22.3)0285bACR902(6.1)05.
14、8(-2.0-13.6)0.521bTheHeeDmertdifferencebetweenepocabmabVefSgPtecetK)end9eOswasbasedontheW*dstatistic*MhteCMHweightThepvaluewasbasedontheCMHcsquaretest,stratifiedbyrandomStrabficatKXifactorbasehneMTXuseTheMartelFlwsscteonwasnotsatisfiedwiththeindicatedPvabesandwasthereforebasedontheFsefsexactlestACR.
15、AmencanColegeofRheuaoob.Cl.co11MenceInterVat.CMH.CoctvarvMafrtel-HaenszeiMTX1metflrexae止匕外，在nipocalimab组中,7例患者（21.2%）达至IDAS28-CRP缓解,而安慰剂组仅有2例（10.0%I治疗差异,9.9%-9.5-29.3%;p=0.456）。在HAQ-DI评分方面，与安慰剂组相比，Riipocalimab组患者的改善更大（-0.270.55vs-0.110.36）。在nipocalimab组和安慰剂组中，发生治疗相关不良事件（TEAE）的患者比例分别为81.8%和60.0%oNipocalimab组报告了3起严重TEAE1包括烧伤感染、输液相关反应和深静脉血栓形成。无导致死亡的TEAEe研究结论在DAS28-CRP评分变化，以及ACR20、ACR50、ACR70和ACR90应答，DAS28-CRP缓解和HAQ-DI方面，nipocalimab在数值上均优于安慰剂，且具有可接受的安全性。综上所述，Nipocalimab在中至重度RA
