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1、儿童急性肝衰竭的病因及临床管理进展2024摘要儿童急性肝衰竭是儿童重症监护病房中较为严重的致死性疾病之一，发病率虽低，但病死率高。儿童急性肝衰竭在病因、临床管理等方面均与成人有所区别，诊断管理相对困难。因此，掌握儿童急性肝衰竭的病因及临床管理策略，早期诊断、有效管理有助于改善患儿的预后，提高存活率，并为需进行肝移植的患儿争取更多的生存机会。儿童急性肝衰竭(acuteliverfailure,ALF)是一种快速进展的综合征，可迅速发展为多系统器官衰竭，甚至死亡。儿童ALF定义为既往无已知慢性肝病的患儿出现急性肝损伤，导致多系统功能紊乱。通过补充维生素K1无法纠正的凝血功能障碍，有肝性脑病，注射维
2、生素K1后，国际化比率1.5或凝血酶原时间之15s;或无肝性脑病，注射维生素K1后，国际化比率2.0或凝血酶原时间220s美国儿童ALF的发病率为5.5/100万,我国儿童ALF确切发病率尚不清楚，但由于嗜肝病毒感染率增加，预估发病率会更高。肝移植未被作为治疗ALF措施之前，儿童ALF的总生存率50%,进展期肝性脑病患儿的生存率更低(10%I近年来的数据显示儿童ALF生存率得到明显提高，这归功于重症监护管理和紧急肝移植技术取得了进展。但儿童ALF在临床管理上仍面临很大挑战，本文将阐述儿童ALF的病因及临床管理进展。一、临床表现儿童ALF的临床表现因年龄而异。婴儿ALF-般表现为精神反应弱、喂养
3、困难，多数患儿就诊时已出现黄疸。年长儿ALF有胃肠道不适、恶心呕吐和食欲差等前驱症状，继而出现黄疸。儿童ALF合并肝性脑病时可出现精神状态的改变，但很少出现典型的扑翼样震颤、肝病性口臭，儿童肝性脑病进展迅速，很快进入昏迷期，为临床诊断增加了难度。儿童特别是婴幼儿ALF易合并低血糖。二、病因及诊断30%50%的儿童ALF病因不明，其余的儿童ALF病因可分为感染性、免疫性、代谢性、中毒性、血管性和恶性病。儿童ALF的病因与年龄及地理位置相关。在婴儿中感染性和代谢性病因更为常见，其中单纯疱疹病毒是最常见的感染性病因；在青少年中药物性肝损伤和自身免疫性肝炎更为常见。在发展中国家儿童ALF病因为甲型肝炎
4、（28.9%1病因不明的感染（9.52%）和肝豆状核变性（7.78%）等；在发达国家儿童ALF病因为对乙酰氨基酚中毒（9.24%I病因未明的代谢综合征（5.47%）和病因不明的感染（5.06%）等。儿童ALF的诊断主要基于年龄、病史、临床表现、实验室检直，明确病因很重要，可针对性治疗和判断预后。详细的病史和体格检查可为病因诊断提供有价值的线索。儿童ALF的实验室评估包括全面的代谢指标、病毒抗体及核酸、血液及体液培养、血铜蓝蛋白、24h尿铜、自身抗体、免疫球蛋白及血尿毒物检测等。影像学应尽早完善腹部B超检查。怀疑遗传代谢性疾病或有与发热相关的反复肝衰竭者，可行遗传学检查。对于诊断不明确的患儿，必
5、要时应考虑肝活检，可用于评估病因、预后及指导治疗。肝活检可帮助诊断CD103+和CD8+T细胞浸润肝脏的不明病因的儿童ALF,其可能受益于免疫抑制治疗而避免肝移植。但在凝血功能障碍严重的情况下，应采用经颈静脉进行肝活检，以防发生并发症。三、治疗儿童ALF强调综合治疗，包括一般治疗，病因治疗，对症治疗及人工肝、肝移植治疗。1.一般治疗：（1）儿童ALF需定期评估神经系统体征，定期监测血气电解质、酸碱平衡、血糖、血乳酸等内环境指标。儿童ALF应常规监测脑电图，同时建议对合并肝性脑病In和IV期、需要机械通气、CT扫描伴有脑水肿的患儿进行颅内压监测。超声心动图可用于评估对液体复苏和血管活性药物治疗无
6、反应的ALF患儿的心脏收缩和舒张功能。血栓弹力成像新技术已被发现能更好地评估出血风险。（2）儿童ALF的营养方案以提供足够的热量，维持正常血糖和防止高氨血症为目标。推荐肠内营养，不能进食者可选择肠外营养。一般无蛋白限制，密切监测血氨；若有高氨血症，限制蛋白1g/（kgd）；肠外营养不需禁用脂肪乳，除非考虑患儿有脂肪酸氧化障碍或线粒体疾病的可能。2.病因治疗：尽早明确病因，针对病因治疗，可降低儿童ALF病死率，减少肝移植需求。对乙酰氨基酚中毒需要应用N-乙酰半胱氨酸；疱疹病毒感染可用阿昔洛韦；遗传代谢性疾病（如酪氨酸血症、希特林蛋白缺乏症、半孚牖血症及遗传性果糖不耐受）的患儿需特殊饮食；与发热相
7、关的复发性儿童ALF可存在基因缺陷,主要是对症支持治疗,如无效可选择肝移植；自身免疫性肝炎患者需要及时应用激素治疗；而激素用于治疗病因不明的儿童ALF仍存在争议，还需要更多的研究。3.并发症的治疗：（1）肝性脑病、脑水肿：早期诊断和及时干预肝性脑病是避免进展为脑水肿的关键。抬高头位有助于脑脊液的引流。发热和寒战可导致颅内压升高，应及早干预。乳果糖和抗菌药物（利福昔明、新霉素）是治疗成人肝性脑病常用的降血氨策略，成人临床研究发现乳果糖联合利福昔明治疗肝性脑病比单独使用乳果糖更有效并降低病死率；然而，在儿童ALF中目前还缺乏相关研究。当前研究L-鸟氨酸L-天冬氨酸盐和L-鸟氨酸苯乙酸通过增加肾脏排
8、泄来降低血氨。这在成人Stop-ALF试验中取得了不错的效果，但是在儿童ALF中还没有使用数据。高渗盐水和甘露醇是降低颅内压改善脑水肿的主要疗法之一。甘露醇被推荐用于急性颅内压升高的治疗，但伴有低血容量或肾功能衰竭时则不宜使用。高渗盐水（3%30%）现在已被接受为治疗儿童创伤性损伤所致颅内高压的常规措施。使用高渗盐水降颅压治疗时应维持血钠水平在145-150mmol/L,其应用与电解质紊乱、代谢性酸中毒、凝血功能恶化、深静脉血栓形成和出血有关。低体温(32-35)已被证明可降低颅内高压预防脑水肿，稳定内环境，但对ALF患儿生存率无改善。保持正常体温(3637)及对过高体温的积极处理是儿童ALF
9、管理推荐的标准。过度换气仅用于危及生命的甘露醇治疗无效的颅内压升高,60mmHgo(2)低血压及高动力循环衰竭：儿童ALF的休克应在严密监测下使用足够的生理盐水进行扩容，避免液体过负荷，尤其是同时存在肾衰竭的患儿；如无效应立即开始血管收缩药物治疗。尽管缺乏儿科相关资料，去甲肾上腺素是儿童ALF容量难治性高动力循环衰竭血管收缩剂的合理选择。加压素及其类似物可增强去甲肾上腺素的作用，可用于对液体复苏W去甲肾上腺素联合应用无效的患者。如对液体复苏及血管活性药物均无反应的患者，需警惕相对肾上腺功能不全，在治疗中可考虑使用小剂量激素。(3)急性呼吸衰竭：ALF患儿常见的呼吸支持原因包括肝性脑病需要气道保
10、护、肺部感染、容量过负荷、肺出血及呼吸窘迫综合征。儿童ALF的机械通气策略以平衡呼吸机相关性肺损伤和颅内压增加时的神经保护为目标，建议维持低潮气量(0.0050.008L/kg)和适度升高呼气末正压，以维持正常的动脉血二氧化碳分压和避免低氧血症。(4)急性肾损伤：预防急性肾损伤的相关措施包括充分的液体复苏、避免过度利尿和容量超载、减少肾毒性药物和静脉造影剂的使用以及维持适当的肾灌注压(I在儿童ALF中使用肾脏替代疗法的标准尚不明确。肾功能障碍、代谢紊乱和电解质紊乱的程度有助于决定是否启动肾脏替代疗法。儿童ALF合并的急性肾损伤通常随肝功能恢复正常或肝移植后缓解。成人同时进行肝肾移植的适应证取决
11、于肾功能衰竭的程度和肾替代治疗持续的时间(通常透析超过812周工目前还没有足够的数据来确定儿童同时进行肝肾移植的适应证。(5)凝血功能紊舌侨口弥散性血管内凝血：儿童ALF合并凝血功能障碍时不建议积极纠正，初始治疗建议皮下注射维生素K,仅在有创性操作(如肝活检或颅内压监测仪放置)前或出血时输注血液制品。血浆或血小板的输注有其缺点，如输血相关的肺损伤和容量超载,且可能掩盖国际化比率的升高。当纤维蛋白原水平100mg/dl时，冷沉淀疗法可能有效。如果输注血浆、冷沉淀和血小板治疗无效，仍有出血,去氨加压素、重组rFVIIa因子和凝血酶原复合物可以考虑使用，但仍需谨慎，主要原因是费用高，且有与其使用相关
12、的严重血栓栓塞事件的报道。氨甲苯酸和氨基己酸可通过改变纤溶途径而使儿童ALF获益。如果血小板少于(10-50)109L且有明显出血或需要侵入性操作，建议进行血小板输注。(6)消化道出血和腹腔积液：儿童ALF的消化道出血大多数是应激诱导酸相关性的，建议ALF患儿使用H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂预防消化道出血。静脉曲张出血在ALF患儿很罕见，少数的ALF患儿中可能有腹腔积液形成。螺内酯是利尿剂的首选，利尿剂仅用于因液体积聚而导致呼吸功能不全的腹腔积液患儿，过度的利尿剂使用可能导致肝肾综合征的发生。(7)感染和全身炎症反应综合征：儿童ALF由于免疫功能紊乱对病原体的易感性增强，但临床症状不明显，可能
13、没有发热，仅表现为心动过速、消化道或肺部出血、尿量减少或精神状态变化。针对ALF合并感染，目前指南有关预防性使用抗菌药物及抗真菌药物的规定仍不明确。肺部、泌尿道、血液是细菌感染的常见部位，革兰阳性球菌如葡萄球菌、链球菌和肠道革兰阴性杆菌是最常见的分离菌。当ALF患儿出现感染症状或体征时应及时进行评估.血液和尿液培养及胸部X线片检查对监测感染至关重要。当出现全身炎症反应综合征、脑病加重、难治性低血压或者感染症状时可经验性使用抗菌药物。4.人工肝、肝移植及治疗新进展：非生物型人工肝常用来协助ALF患儿的恢复或作为肝移植的桥梁，已有的研究提示各种非生物型人工肝的使用对临床结局影响不大。生物型人工肝如
14、肝细胞移植是国内外研究的热点，可较全面代替肝脏的功能，在儿童ALF治疗中有很大前景。干细胞移植被认为对肝损伤治疗大有前景，如胚胎干细胞，造血干细胞，诱导多能干细胞和间充质干细胞。同时，其相关临床试验已在进行中，其中间充质干细胞移植被认为最有前景的治疗方式。此外，各种免疫细胞如巨噬细胞、调节性T细胞、单核细胞和树突细胞，在急性肝损伤治疗的研究中引起关注。损伤相关分子在急性肝损伤的发展和进展中起着重要作用，其可作为治疗靶点，靶向分子包括高迁移率族蛋白B1、热激蛋白、；令诱导型RNA结合蛋白、循环游离DNA、SlOO蛋白和细胞外组蛋白。此外研究表明，抑制不同的细胞死亡模式可以用作急性肝损伤的治疗策略
15、，如甘草甜素可通过激活转录因子NF-E2相关因子2-血红素加氧酶I-高迁移率族蛋白B1途径来阻断ALF模型中的铁死亡。虽然急性肝损伤的治疗有了新的进展，但肝移植目前仍是治疗儿童ALF最有效的手段，建议在肝移植前明确ALF的病因以便于识别出不需要进行肝移植可以治疗或者有肝移植禁忌证的患儿。加州大学洛杉矶分校的一项单中心研究中发现122例患儿ALF1、5、10年的生存率分别为81%、77%和73%o近20年的回顾性研究发现，与慢性肝病比较，儿童ALF肝移植存活率相对偏低，主要原因是移植第1年内病死率偏高。因此，肝移植前临床医生应对儿童ALF病情及病因进行详细评估并采取相应措施，同时儿童肝移植还需要儿童肝病专业医生、重症监护病房医生、移植外科医生协作进行多学科救治，以提高肝移植存活率。儿童ALF病因复杂，临床表现多样，诊断及管理困难。因此，需要掌握全面的病因及病情评估，完善重症监护的支持性治疗，早期发现并及时治疗并发症，以提高儿童ALF的生存率。参考文献（略）
