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1、儿童风湿性疾病合并新型冠状病毒感染诊疗和预防专家共识（完整版）摘要新型冠状病毒感染流行对儿童风湿科医生在药物治疗和疫苗接种等方面提出了新的挑战，为加强风湿科医生对新型冠状病毒感染的认识和管理,中华医学会儿科分会风湿病学组等学术组织参考国家卫生健康委员会发布的新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版），结合国内外最新研究证据，特制定儿童风湿性疾病合并新型冠状病毒感染诊疗专家共识，对相关病原学、致病机制、临床表现、辅助检查、诊断、治疗及预防等内容进行了梳理，以供儿童风湿科医生临床工作参考。关键词儿童；风湿性疾病；新型冠状病毒感染新型冠状病毒感染在全球的广泛流行对儿童健康造成巨大影响，已知新冠感染病毒感
2、染不但会造成呼吸道感染，还可以引起机体炎症反应及免疫损伤，发生儿童多系统炎症反应综合征及急性坏死性脑病等严重合并症。尤其是2023年1月8日以来,我国将新型冠状病毒病:CoronavirusDisease2019,COVID-19）列为法定乙类传染病管理范畴并按照乙类管理后,新型冠状病毒感染对儿童风湿科医生在药物治疗和疫苗接种等方面也提出了新的挑战，为规范风湿科医生对新型冠状病毒感染的认识和管理，中华医学会儿科分会风湿病学组等学术组织参考国家卫生健康委员会发布的新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版），结合国内外最新研究证据,特制定儿童风湿性疾病合并新型冠状病毒感染诊疗专家共识，以供风湿科医生临
3、床工作参考。1、新型冠状病毒感染概述严重急性呼吸综合征冠状病毒2（Severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2）是一种单链RNA病毒，是新型冠状病毒感染的病原体，该疾病于2020年引起全球大流行1。冠状病毒结构蛋白包括核衣壳（N1膜蛋白（MX包膜蛋白（E）和刺突蛋白（S）,S蛋白由2个亚基组成：S1亚基与宿主受体血管紧张素转换酶2（Angiotensin-convertingenzyme2,ACE2）结合,S2亚基介导膜融合，在病毒感染细胞中被裂解为两个独立亚基。病毒颗粒进入细胞主要由S蛋白介导，与靶细胞表面ACE2受体结合，在细胞
4、膜上形成一个融合孔，使病毒基因组释放至细胞浆内。ACE2不止在肺部表达，也在口腔黏膜，胃肠道，肾脏，心脏，血管等高表达。另一个可能被病毒利用进入机体的途径是内体，在内体中组织蛋白可以裂解S蛋白，但这一途径在原代上皮细胞中没有被有效利用2-5。其他辅助受体（例如,神经黏连蛋白1）和蛋白酶（例如，组织蛋白酶L）也被认为参与了SARS-CoV-2进入体内途径6-9,但它们在SARS-CoV-2致病中的作用尚不清楚2。在SARS-CoV-2自然感染过程中,首先针对的细胞可能是鼻咽或气管中的多纤毛细胞，或鼻嗅觉粘膜中的支持细胞10-12。如果病毒没有通过先天或适应性免疫反应清除，可以通过吸入上呼吸道的病
5、毒颗粒或沿着气管支气管树逐渐播散至下呼吸道，或者最初感染部位为下呼吸道，在肺泡中,SARS-CoV-2主要感染肺泡2型细胞（alveolitype2,AT2）,AT2主要功能是分泌肺表面活性物质，降低肺泡表面张力口引。SARS-CoV-2感染肺组织造成弥漫肺泡损伤，最初为渗出期，表现为液体和细胞渗出，伴有水肿、细胞死亡、透明膜形成和局部炎症反应。进一步发展为增殖期，AT2细胞增生试图再生肺泡，某些情况下可以有纤维化形成，主要发生在肺泡间隔中。渗出期的另一个关键因素为凝血激活和纤溶抑制的失衡，导致纤维蛋白血栓形成，尸检中发现纤维蛋白血栓发生于小动脉血管(直径1mm)14-16SARS-CoV-2
6、对心脏的损害，通过介导心肌细胞裂解导致心肌损伤和心功能障碍发生率较低。造成心脏损伤的另一机制为病毒直接进入心脏内皮细胞，而不一定是心肌细胞，在尸检心脏和肾小球内皮细胞中已被证实口7-19。再一种可能是通过免疫系统的过度激活诱导，特征是释放多种炎症介质，包括白介素和肿瘤坏死因子等。C0VID-19的免疫病理学表现包括淋巴细胞减少、单核细胞和巨噬细胞失调、中性粒细胞增多、抗体依赖性增强(Antibody-dependentenhancement,ADEXI型干扰素(TypeIinterferonlIFN-I)JZ降低或延迟和细胞因子风暴。SARS-CoV-2感染免疫细胞，免疫细胞释放炎性细胞因子如
7、白介素-I(InterleUkin-I(IL-Il白介素-6(InterleUkin-6,IL-6X白介素-12(Interleukin-12,1L-12)和肿瘤坏死因子(Tumornecrosisfactoralpha,TNFa)0这些炎性细胞因子募集先天免疫细胞(单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞(DendriticCells,DC)和NK细胞(naturalkillercells,NK)并激活适应性免疫细胞(CD4+T细胞和CD8T细胞)，同时持续性地产生过量循环细胞因子，激活多种炎性细胞通路，包括NF-kBTNFa通路，IL-6/JAK/STAT通路，鞘氨醇-1-磷酸受体通路等
8、，进一步加剧组织损伤20。儿童严重的病毒感染可引起多系统炎症反应综合征（Multisysteminflammatorysyndromeinchildren,MIS-C）,MIS-C与新型冠状病毒的关系和确切发病机制尚不清楚。目前广泛研究认为，感染后先天免疫系统失调导致的细胞因子风暴在MIS-C发生中起广泛作用。通过潜在诱因激活驱动细胞（适应性T细胞、巨噬细胞等），导致免疫细胞过度活化，持续激活IL-1、NF-KB、JAK-STAT等信号通路，释放大量促炎细胞因子（如IL-6、IL-8、IL-18、TNF-IFN等）,导致炎症风暴。炎症风暴产生的大量初级细胞因子（I型IFN、IH型IFNJL-I
9、瓜IL-18、TNF-IL-6、IL-33和其他细胞因子等芹口次级细胞因子（IFN-vIL-10.双调蛋白AREG和IL-5）,导致全身炎症反应及造成内皮细胞功能障碍，最终造成MIS-C患者出现多脏器功能障碍甚至衰竭21-23o2、儿童风湿病患儿合并COVID-19的特点儿童风湿病患儿合并COVID-19后临床表现与无基础病儿童相似，以呼吸道感染症状为主，并可出现全身症状。部分患儿呼吸道症状严重，出现支气管或肺部炎症，部分患儿出现皮肤、消化道、心血管系统口/或神经系统症状，严重时危及生命24。2.1全身症状患儿可出现发热，热程23d,一般病程第13d出现发热，高热较为多见，至病程第4天，95%
10、的患儿发热得到明显缓解。可伴有头痛、肌痛和全身不适等非特异性表现,但与成人相比相对较轻25。患者可有嗅觉味觉障碍。2.2呼吸道表现主要表现为发热、咽干、咽痛、咳嗽及鼻塞、流涕等。少数患儿可出现声音嘶哑、喉鸣等急性喉炎或喉气管支气管炎表现或喘息、肺部哮鸣音，典型特征为突然发作的犬吠样咳嗽、吸气性喘鸣和呼吸困难26。极少数患儿高热持续不退，出现发憋、气促和发绢等呼吸困难和低氧血症表现。肺炎是感染最常见的严重表现，主要表现为发热、咳嗽、呼吸困难和双侧肺部浸润影像。2.3消化道表现表现为恶心、呕吐、腹泻等消化道症状，呕吐多出现在病程初期，恢复期可有腹泻。2.4心血管系统表现部分患儿可出现长出气、心悸、
11、胸闷表现，严重者出现胸痛、大汗等。其他心血管表现包括心律失常、心肌损伤、心力衰竭和休克.2.5神经系统表现新型冠状病毒感染神经系统受累的表现多种多样,可以分为两大类：（1）非特异性表现：如头痛、嗅觉或味觉减退、肌痛、乏力、易激惹、嗜睡等；（2）特异性表现：根据受累的部位不同分为周围神经系统受累（如吉兰-巴雷综合征、Bell麻痹等）和中枢神经受累（如脑病、脑炎或脑膜炎、惊厥发作、脑血管病等）27。儿童神经系统受累多以非特异性表现为主，预后较好，惊厥发作可以是儿童新冠病毒感染的主要表现。但是已有神经系统基础疾病的患儿及未接种疫苗的患儿，在新冠病毒感染急性期更易出现可能危及生命的重症神经系统受累，如
12、急性坏死性脑病。2.6皮肤表现儿童感染容易伴发皮肤表现，且类型多样，最常见麻疹样皮瘦22%入冻疮样肢端病变18%X尊麻疹（16%X斑疹性红斑（13%X水疱状皮疹（11%丘疹鳞屑性皮疹（9.9%）和网状紫瘢（6.4%）280皮疹多于发热伴随或者热退后出现，皮肤表现与感染的不同阶段及严重程度有一定相关性,急性尊麻疹持续时间一般不超过24h,消退后不留痕迹。斑丘疹样（麻疹样）皮损泛发分布于面颈、躯干和四肢近段，向心分布,部分伴有掌跖受累，皮疹特点多为热退后疹出。多形红斑样皮损可部分融合成片，该类患儿发热较重，持续时间较长，可于热中出疹或热退疹出。2.7儿童多系统炎症综合征2020年4月，英国及意大利
13、首次报道与新型冠状病毒相关的儿童及青少年新型高炎症性疾病，这些患者出严重的川崎病样表现，同年5月，美国首次报道类似病例29-31。美国疾病控制和预防中心（CenterforDiseaseControlandPrevention,CDC）和世界卫生组织（WorldHealthOrganization,WHO）最终将此疾病命名为与新型冠状病毒相关的儿童多系统炎症综合征（MIS-C）32-33MIS-C患儿临床表现广泛，疾病严重程度可从轻症至危及生命34-42。发病率约为5.1A/100万人，患者多为6-12岁儿童，2022年发现5岁儿童发病趋势增加，男女比例1:0.8据美国CDC统计，截止至202
14、3年1月，已确诊9333例MIS-C,死亡率达0.8%（76/9333例I在确诊或疑似新型冠状病毒感染史的儿童中，原发感染与MIS-C症状发生之间的平均时间为26周43,其典型临床特征为发热（体温38。CX皮疹、结膜充血、淋巴结肿大，全身性炎症和休克症状，存在两个及以上系统器官受累（心脏、肾脏、呼吸、血液、胃肠道、皮肤或神经系统），类似川崎病、巨噬细胞活化综合征等疾病。具体临床表现如下：2.7.1发热是MlS-C诊断标准之一,通常体温38。C,持续至少2448h,多为3d及以上。2.7.2心血管系统80%及以上的MIS-C患儿出现心功能下降、心律失常（如心脏传导阻滞）或占肌炎表现，病初多表现为
15、胸痛，严重程度可从轻度到心脏衰竭甚至危及生命，高达50%80%的患儿存在休克，其中接近一半患儿需要血管活性药物支持。MIS-C心血管系统受累还可表现为冠状动脉扩张/冠状动脉瘤诊断标准为右冠状动脉近端或左前降支冠状动脉近端的Z评分A2.5,发生率在8%14%左右，绝大多数可在治疗后16个月恢复。2.7.3呼吸系统约1/31/2的患儿存在呼吸系统受累，临床表现可有咳嗽、气促、低氧血症，严重者可出现呼吸衰竭。在需要呼吸支持的患儿中，急性呼吸窘迫综合征并不常见。2.7.4消化系统高达90%的患儿有胃肠道症状，多数患儿临床表现类似于腹部感染，以腹痛、腹泻、呕吐为突出临床表现。腹膜炎、肠系膜淋巴结肿大，末
16、段回肠炎及弥漫性结肠炎相对少见。腹痛严重时可能误诊为急性阑尾炎。2.7.5肤黏膜系统黏膜皮肤受累表现多样，以区干和四肢多见，可累及面部、手掌及足底。50%及以上患者存在多形性红斑,还可表现为斑丘疹、环形红斑及麻疹样皮疹。口腔黏膜炎症（嘴唇轴裂、杨梅舌等X结膜炎、结膜充血也常见。2.7.6中枢神经系统见于12%的患儿，可出现头痛、听力/视力损害、健忘、意识障碍等表现，严重者出现脑膜炎、无菌性脑膜脑炎、脑病、中风或突发颅内出血、癫痫发作、脱髓鞘病变甚至脑死亡。个别病例报道了缺血性脑梗塞、急性脑水肿和格林巴利综合征。脑脊液检查可正常，也可出现白细胞增多，模拟急性细菌性或病毒性脑膜炎改变。2.7.7血液系统受累患者可出现凝血功能异常、深静脉血栓甚至肺栓塞,脑静脉窦血栓形成和蛛网膜下腔出血可导致缺血性脑死亡
