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1、生长激素治疗儿童特发性矮身材的研究进展2023摘要特发性矮身材(idiopathicshortstature,ISS)是一组病因未明的矮身材疾病的总称。人们对ISS的认识最早可追溯至20世纪70年代。生长激素(growthhormone,GH)已被美国、比利时、瑞典、中国等国家批准用于改善ISS患儿身高。该文回顾了对ISS的认识过程及介绍GH治疗ISS的历史进程、以期为临床工作提供参考。特发性矮身材(idiopathicshortstature,ISS)是一组病因尚未明确、高度异质的矮小疾病的统称，指身高低于同年龄、同性别和同种族的平均身高2个标准差(Standarddeviation,SD)
2、或低于第3百分位数(P3,-1.88SD)者，且出生身长、体重及身材比例均正常，未发现全身性、内分泌、营养、染色体异常或基因变异证据的矮小儿童。ISS包括病因尚未明确的家族性矮身材(familialshortstature,FSS)和体质性生长发育延迟(constitutionaldelayofgrowthandpuberty,CDGP%在矮身材患儿中，ISS占60%80%10ISS患儿生长速率减缓，不治疗的患儿终身高常在成年身高的P3以下2,对患儿身心健康造成不良影响。生长激素(growthhormone,GH)是现阶段临床ISS治疗的主要药物，但效果不一，因此了解GH治疗ISS的历史对于更
3、好地应用GH治疗ISS有重要意义。1ISS定义及内涵演变矮小症是我国儿科内分泌门诊最常见的疾病之一,其病因复杂。20世纪60年代末，GH激发试验进入临床，用于诊断生长激素缺乏症(growthhormonedeficiency,GHD),从而将GH缺乏患JLrGH分泌正常的患儿鉴另!L重组人生长激素(recombinanthumangrowthhormone,rhGH)于1979年首次合成用于GHD的治疗。1983年12月，美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth,NIH)召开会议，在这次会议上，ISS诊断首次获得科学认可，自此成为国际儿科内分泌疾病分类中的诊断类
4、别3。1985年，国家合作身高增长研究(TheNationalCooperativeGrowthStudy,NCGS)项目启动，用于评估GH疗效，其中，ISS是特定的诊断分组，指GH分泌正常、出生体重正常、没有染色体缺陷或慢性疾病的矮身材儿童，并很快被整个儿科内分泌学界采用4-5o1996年，第一次国际生长研究组(KIGS)会议上，统计学家、营养学家及J用内分泌专家一致认为ISS定义应进一步包括为出生体重正常(出生体重和长度-2SDS),身体比例正常，营养正常60ISS患儿可能有矮小的家族史，身高低于正常水平，部分合并骨骼发育迟缓和青春期发育延迟。2008年生长激素研究学会(GRSX美国Law
5、sonWilkins儿科内分泌学会(LWPES吸欧洲儿科内分泌学会专题研讨会纪要中对ISS儿童诊断和治疗共同发表声明，明确规定ISS的定义为:(1)身高低于同年龄、同性Slk同种族健康儿童身高均值2个标准差或处于第3百分位以下;(2)基于骨龄延迟判断成年身高不可能达到正常范围;(3)无全身性、内分泌性、营养性或染色体异常表现；(4)出生体重正常，GH水平正常；(5)是一类不明原因导致的矮身材的统称。根据ISS的定义，这类患儿包括CDGP和FSS的患儿。此外，建议按照生长发育标准，ISS被细分为骨龄正常或延迟的FSS和骨龄正常或延迟的非家族性矮身材(non-familialshortstatur
6、e,NFSS)7人类的身高呈正态分布，遗传在身高增长方面起重要作用，可解释约80%的身高差异81自20世纪80年代开始对矮小表型进行遗传病因研究以来,在患有ISS儿童中发现了一些致病变异,25%40%的既往归类为ISS患者得到明确诊断9,被逐步移出ISSe如Hauer等10研究了428个ISS的家庭，发现4个家庭有ACAN基因的杂合无义突变，2个家庭有可能致病的错义突变。David等11研究了144例ISS患者，发现7.6%有SHOX基因缺失。因此，在21世纪，ISS概念被引入30余年后，其描述的是一个具有高度异质性的矮身材患者群体，不再是具备单一标准的最终诊断。2GH在ISS治疗中的应用体外
7、合成GH的引入结束了垂体衍生的人类GH应用的局限性和风险，开启了广泛临床应用的可能性1201996年，LWPES的一份调查报告显示，97%的JLM内分泌医师倾向rhGH治疗ISS患儿13O据报道2003年7月，基于公平的理念，美国食品与药品管理局(FDA)批准ISS作为rhGH治疗的适应证，这是FDA批准的第5个用于非GHD所致矮身材的指征14,此后，rhGH逐渐成为ISS治疗的常用药物。欧洲药品管理局认为出于美容原因允许ISS患儿长期使用rhGH治疗存在风险和收益的不平衡，收益有限（成人身高增加67cm）,对生活质量的影响不明确（肿瘤及糖尿病等）,因而反对rhGH治疗用于ISS患儿适应证的批
8、渔15Jo近年越来越多的国内外研究为rhGH治疗ISS提供丰富的循证医学证据，rhGH的安全性和有效性得到了认可。2021年，我国国家药品监督管理局（centerfordrugevaluation,CDE比准ISS成为rhGH治疗的适应证。ISS治疗标准以生长学指标为主，治疗指标因不同国家和地区而异。据报道，2003年美国FDA规定身高低于2.25SD为ISS的治疗标准，且适用于无潜在疾病或GH缺乏和预测成人身高过矮的患儿140鉴于ISS患儿GH敏感性可能受损，推荐剂量为45g（kgd）（高于GHDI2008年，国际JL科内分泌学会联合生长激素研究学会发表共识声明，建议身高低于2SDS或低于遗
9、传身高2SDS的ISS患儿可以考虑治疗，但在治疗前应考虑年龄，以5岁至青春早期为最佳702016年，JIM内分泌学会（PES）重新发布了rhGH治疗指南，对于符合FDA标准的儿童，建议采用共同决策方法为ISS儿童进行GH治疗160国内推荐身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童平均身高（-2SDS）的ISS患儿可以在5岁后开始予rhGH治疗，剂量应根据疗效个体化调整，一般在0.15-0.20U/（kgd）,通常不短于12年17s大多数临床研究表明，虽然ISS患儿体内并无GH缺乏，rhGH治疗仍有助于提高患儿的生长速率及最终成年身高（finaladultheight,FAHIRoss等18研究中对7
10、33例ISS患儿进行分析，所有患儿基线身高-2标准差评分（heightstandarddeviationscore,HtSDS）,治疗5年后HtSDS均显著增加且接近目标身高。有研究对1089例ISS患儿进行临床观察分析，其中包含10个对照研究（434例）和28个非对照研究（655例），371例患儿随访至FAH,结果发现：在对照研究中，治疗组用药1年后生长速率超过对照组2.86cm,非对照研究中治疗组1年后HtSDS增加0.53,高于非治疗组；在随访至成年身高的患儿中，治疗组比对照组高0.84SDS,FAH可增加46cm19此外，有学者认为2年以上的rhGH治疗可使得多数ISS患儿终身高达到正
11、常范围200rhGH治疗ISS的总体不良反应相对少见。治疗期间最常见的副反应包括一过性高血糖和暂时性高胰岛素血症，停止治疗后这些副反应消失2,21.其他副反应如糖代谢异常、甲状腺功能减退、颅内压增高、水肿、股骨头滑脱、肿瘤或肿瘤复发风险等相对较少，选用合适的剂量可以有效避免不良反应。2016年，欧洲儿科内分泌学会发表共识肯定了rhGH治疗的长期安全性163GH治疗ISS疗效影响因素GH在ISS患者中整体疗效可靠，然而个体治疗反应差异较大，开始治疗的年龄、GH剂量、出生身长、身高与父母平均身高差异以及骨龄延迟与疗效密切相关。年龄小或体重大，GH用量大，以及预期遗传身高相同的患儿中身材最矮者疗效最
12、佳，但这些因素仅可解释约40%的差异71开始治疗年龄越晚，效果越差，而父母遗传身高，开始治疗时身高，骨龄延迟及治疗第1年的疗效则呈正相关。rhGH给药剂量一直是临床关注的焦点。研究表明，剂量不同效果不同。Wit等22对239例平均年龄为9.7岁的ISS患儿进行为期2年的多中心随机对照研究，按rhGH用药剂量不同分为低剂量每周0.24mg/kg、高剂量每周037mg/kg和低-高剂量（第1年每周024mgkg.第2年每周0.37mg/kg）3组。结果显示，3组生长速度分别增加3.3Cm/年、4Cm/年和3.1Cm/年，高剂量可使青春期前ISS患儿的平均身高增加约7cm,疗效优于其他两组（低剂量组
13、5.4cm,低-高剂量组6.7Cm）,且94%高剂量组患儿预测成年身高达正常范围，可见rhGH能增加ISS患儿的FAH,并呈现剂量依赖性。但rhGH治疗ISS的临床异质性大，部分患儿对rhGH敏感性差。Loche等23对15例接受rhGH治疗的ISS患儿和未接受治疗组进行对照研究发现，使用每周0.5或1kg（0.17或0.33mg/kg）,成年身高没有显著差异，表明并非所有ISS患儿都需要较高剂量的GH才能获得良好的反应。此外，既往研究多强调GH早期治疗的重要性。韩国对578例接受GH治疗的ISS患儿研究表明6岁之前开始治疗的患儿身高SDS增加最多240国内一项关于GH治疗ISS患儿的多中心研
14、究显示大于10岁的患儿应用GH治疗，大部分仍可达到正常成年身高20Jo随着遗传检测技术发展，越来越多证据表明rhGH治疗ISS的疗效差异主要是由于遗传f口表观遗传异质性导致250生长激素-胰岛素样生长因子-1（growthhormone-insulinlikegrowthfactor-1axis,GH-IGF-1）轴是调节儿童生长发育中最重要的神经内分泌轴,GH-IGF-I轴相关基因（如GHR、IGF-1、IGFBP3等）及软骨生长板相关基因（如SHoX、ACAN）等表达异常均可能与ISS发病密切相关并可能影响rhGH治疗效果26-27研究表明，GH-IGF-I轴的基因多态性影响疗效，其中最广
15、泛研究的是生长激素受体基因（growthhormonereceptors,GHRGHR基因是首先被证明与生长相关的基因，其外显子3区域的多态性影响GH疗效281另有研究发现IGFBP3启动子区域的多态性亦可影响GH疗效。IGFBP3上的rs2854744（A/Crs3110697（G/AXrs2132570（A/C）和rs2854746（C/G）等4个多态性位点可能与rhGH的促线性生长效应有关291此外，单基因变异亦可影响疗效。如SHOX基因增强子区域缺失的患者的治疗反应比SHoX基因缺失的患者更好30L近期，Dauber等31分析614例接受rhGH的患者第1年效应。研究中对所有患者进行了
16、全基因组关联分析（genome-wideassociationstudy,GWASX结果发现以下基因:ST3GAL6（一种硅基转移酶）；UBE4B（-种泛素化因子）；CPOX（一种血红素生物合成途径的酶）；CLEC7A9（一种先天免疫反应中的模式识别受体）；OLR1（一种低密度脂蛋白受体）；LAPTM4B（一种溶酶体相关基因）；NT5DC1（一种脱氧核糖核昔酸酶）和COL10A1（一种胶原蛋白与治疗第1年身高SDS的增加有关。此外，鉴于部分疾病使用GH治疗有诱发肿瘤风险，如Bloom综合征320因此，临床医生需要结合临床病史及查体、完善相关实验室、影像学检查，推荐进行知情同意下的遗传学检测获得病因以指导GH治疗、预测GH的治疗反应、以及早期识别GH治疗的禁忌证。4结语ISS作为诊断名词出现在
