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1、胰岛素样生长因子在儿童矮身材中的诊断价值2024摘要儿童矮身材是儿童生理及心理问题的危险因素之一,需早诊断、早治疗，但儿童矮身材病因复杂，明确病因需进行综合评估。胰岛素样生长因子-1是儿童矮身材的病因检查评估的一个重要指标，尤其对生长激素缺乏症和生长激素抵抗。胰岛素样生长因子-1主要受生长激素调控，但其他影响因素较多，且目前各实验室检测结果差异性较大，使胰岛素样生长因子-1的应用受到局限。矮身材是指在相似生活环境下，同种族、同性别和同年龄的个体身高低于正常人群平均身高2个标准差(-2SD,standarddeviation)或第3百分位(percentile,P3)10生长激素(growthh
2、ormone,GH)-胰岛素样生长因子(IGF)-1轴在儿童生长阶段发挥着重要作用。下丘脑释放生长激素释放激素(growthhormonereleasinghormone,GHRH)调节垂体前叶GH的脉冲分泌，GH对肌肉、脂肪和生长板具有广泛的影响，而IGF-1相应GH刺激而产生。因此矮身材的病因复杂,需结合病史、人体学测量、骨龄检查、内分泌功能测定、影像学检查、染色体检测等进行综合评估20其中IGF-1水平检测对于矮身材病因诊断有一定价值。11GF-1概述IGF-1是由Rinderknecht和Humbel于1976年从人血清中分离出的与胰岛素原结构相似的分子量为7.65ku的小分子多肽3,
3、其基因位于染色体12q234LIGF-1是GH依赖参与调节GH合成代谢的物质且具有促线性生长作用5.循环中的IGF-1主要由肝细胞产生，并与6种特定的IGF结合蛋白(insulin-likegrowthfactorbindingprotein,IGFBP)结合，但主要与由肝窦细胞产生的IGFBP-3结合，然后再与大分子蛋白酸不稳定亚基(acid-labilesubunit,ALS)形成三元复合物6三元复合物的形成可延长循环中IGF-I及IGFBP-3的半衰期。约99%的IGF-1与IGFBP-3结合形成复合物，仅1%游离于循环中。IGF-I及IGFBP-3主要受GH调控。此外，胰岛素71甲状腺
4、激素81雄激素9刺激IGF-I分泌，而低水平雌激素刺激IGF-I分泌，高水平雌激素则抑制IGF-I分泌90营养不良对IGF-1、IGFBP-3及ALS有很强的抑制作用101慢，性炎症，如幼年慢性关节炎可干扰GH及IGF-1的生理协同作用。此外，IGF-1水平也受年龄、性别、发育状态及体质指数(bodymassindex,BMI)的影响11O近期研究发现，当BMI标准偏差分数(standarddeviationscore,SDS)1.71时，IGF-ISDS会随着BMISDS上升而下降12因IGF-1受发育状态影响，进入青春期后,IGF-1水平判定需考虑青春分期进行校正131IGF-1的测定可用
5、血清或血浆，只要在2h内进行血清或血浆分离，可冷冻保存数年而不影响IGF-1的检测结果140IGF-1多用免疫法测定15,但因各试剂盒的抗体亲和性差异等因素，检测结果差异较大16o液相色谱与串联质谱联用(liquidchromatographycoupledtotandemmassspectrometry,LC-MS/MS)可以提高GF-1检测的特异度和敏感度17-18ISimstich等19研究结果表明，LC-MS/MS的校准矩阵标准品对于IGF-I检测浓度结果很重要，当校准品是与人血浆相似但不含IGF-I的基质(例如新鲜木炭处理的人血浆)中制备时，患儿样本中的IGF-1结果最为一致。2IG
6、F-I在儿童矮身材诊断中的应用2.1生长激素缺乏症(growthhormonedeficiency,GHD)IGF-1一直被认为是儿童矮身材病因检测筛选流程的重要组成部分。但IGF-I作为疑似GHD的筛查诊断工具，其准确性存在争议。目前已经有多种IGF-1界值用于GHD的诊断，但界值差异较大。Ibba等20提出诊断GHD的IGF-I界值为-1.5SD(67.61%的敏感度和62.62%的特异度IGuzzetti等21认为最准确的IGF-I界值水平为-1.8SDS,但其敏感度(79.3%)及特异度(75%)均中等偏低。生长激素研究协会提出，任何年龄段的IGF-I水平0SDS,一般不考虑GHD22
7、0Wit等11建议使用更广泛的IGF-1水平(0SD-2SD)来评估GHD的GH水平。Fatani等23研究也发现，有27.8%的IGF-10SDS的患儿诊断为GHD。鉴于诊断GHD的挑战性，有研究认为1次GH刺激试验结果结合IGF-1水平合并临床人体测量学结果能提供足够的数据来确诊GHD24J,但Fatani等23研究发现WOSD的界值IGF-1水平与一次GH激发试验结果结合诊断GHD的准确性较差因其特异度为92.6%误诊率为5.5%,AUC为0.6088,且即使把IGF-I的界值降至-2SD,于结果改变不大。但Guzzetti等21结合一次GH激发试验结果，联合-1.8SD的IGF-I界值
8、诊断GHD,其特异度可达98.42%以上鉴于IGF-1水平的GHD诊断准确性差异也可能与导致IGF-1水平变化的混杂因素有关，包括测试队列的特征、营养状况、潜在病因、GHD严重程度的差异、使用的IGF-1免疫测定验证参考范围等。近期有研究显示，低IGF-1、IGFBP-3以及IGF-I/IGFBP3浓度比IGF-I(nmol/L)IGFBP-3(nmol/L),计算公式:IGF-1(gL)0.13/IGFBP-3(gL)0.035的组合，GHD的诊断特异度高达97.7%,其敏感度仅29.7%24-25,另一项研究表明正常IGF-1、IGFBP-3以及IGF-1/IGFBP3浓度比组合，对非GH
9、D的诊断特异度为100%26,这些结果提示这可能有助于减少GH激发试验的进行以及提高GHD的诊断率且IGF-I/IGFBP3摩尔比这项指标排除了可能影响IGF-I水平的疾病，使它作为诊断GHD的有效指标成为可能。因此，目前认为IGF-1检测结果对GHD的诊断价值，需建立在人体测量学如身高、体重等和骨龄测定及GH激发试验结果，以及IGF-1/IGFBP3浓度比的基础上来综合判断。但低水平的IGF-1虽然强烈提示GHD,但正常IGF-I水平不排除任何年龄的GHD27,GHD患儿的IGF-1水平一般低于非GHD患儿。2.2生长激素不敏感(growthhormoneinsensiti-vity,GHI
10、)GHI于1966年首次被报道。多年来rGHI和Laron综合征被认为是同一疾病。随着GH-IGF-I轴相关新基因的发现及研究，GHI逐渐被认为是一大类疾病。广义的GHl指GH的生理作用部分或全部受损,GH-IGF轴紊乱（GHD除外）的疾病均属于GHI,包括IGF-1缺乏和IGF-1抵抗，不管IGF-I水平如何28狭义的GHI则指IGF-I水平下降，而GH分泌水平正常,因此仅包括GH受体、受体后信号及其靶激素（IGF-I和ALS）的缺陷，而由胰岛素样生长因子-1受体（insulin-likegrowthfactor-1receptor,IGFlR）等基因缺陷或IGF-受体后信号通路缺陷导致的I
11、GF-I水平正常或升高就不包括在内291,典型GHI的特征是：出生后生长极度缓慢，儿童和成人矮身材（-4SD）,颅颌面不对称伴面中部发育不全，男性外生殖器小，头发稀疏，运动发育迟缓，手脚小，出牙和青春期延迟，无症状性低血糖。2.2.1IGF-1缺乏如果儿童矮身材，IGF-I水平低，但已排除GHD,应评估GH的敏感度尤其伴有GHl典型症状的患儿。IGF-I生成试验:IGF-1generationtest,IGFGT）il过注射重组人GH后测定IGF-1xIGFBP3及ALS的水平，是比较公认的测定GH敏感度的试验。但目前IGFGT试验方案较多，如荷兰近15年有标准化的IGFGT方案：严重矮身材（
12、-2.5SDSX持续低IGF-I水平（-2SDSXGH激发峰值正常（10gL）,使用1、2或3次递增的GH剂量0.7,1.4和2.8（mgm2d）,每次持续1周,中间至少间隔4周如果患儿的血清IGF-ISDS反应1SD,则增加GH剂量进行评估30-310结果显示为：正常（对最低GH剂量有足够的反应）,轻度不敏感（对中等剂量有足够的反应），中度不敏感（对高剂量有足够的反应)以及完全不敏感(对任何剂量都没有反应入但目前IGFGT仍缺少公认的rhGH剂量方案和正常数据32o随着GHI疾病谱的扩大，既往适用于Laron综合征的IGFGT标准过于严格，即使有些重度GHI也不能达到其标准33另外，为诊断轻
13、症的GHI而改进的IGFGT,其结果可能与异常IGF-1反应的特发性矮身材患儿重叠34且低剂量GH方案并不能改变GHI的诊断敏感度35因此，目前不推荐将IGFGT用于矮身材儿童的常规检查,而主要用于具有经典表型的重度或极重度GHI患儿的病因检查28而非经典型GHIz因表型较轻，且IGF-1水平等生化改变不典型，可考虑行基因检测进一步明确病因。2.2.2IGF-1抵抗如小于胎龄儿(smallforgest-ationalage,SGA)无追赶性生长，且在治疗前IGF-1水平正常或升高，需警惕IGF-1抵抗。Walenkamp等36建立了一个针对IGF1R基因变异的临床评分系统，其中包括以下变量：
14、出生体重或身长SDS-1,就诊时身高SDS-2.5,头围SDS0,满足3条及以上,行IGF1R基因检测,其敏感度可达75%o如该患儿进行GH治疗，可考虑增加治疗期间血清IGF-1SDS1这一评分标准。虽然喂养问题很常见，且GH治疗效果尚可，但未纳入评分系统。有研究参照Walenkamp的临床评分系统进行IGF1R基因变异诊断，发现其敏感度为95%,但该研究身高标准降至-2SDS,且发现该病例人群GH治疗后IGF-1上升明显370故如SGA未出现生长追赶，伴明显小头,IGF-1水平正常或偏低，而GH治疗后IGF-I上升明显，但治疗效果尚可，临床医生需警惕IGF1R基因变异。但IGFIR基因变异并非惟一的致IGF-I抵抗因素各种基因表型有所差异，且目前panel或全外显子测序等的多基因测试的可用性越来越高，大多数具有IGF-I抵抗的患者病因将通过基因检测被诊断。3结语IGF-1是儿童矮身材病因诊断中的一个重要检测指标，尤其对于GHD、GHl等，但由于其存在一定的局限性，在临床上仍需结合其他方法，如病史、体格检查、GH激发试验等，甚至基因检测等来明确诊断。
