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1、难治性抗磷脂综合征的治疗202401什么是难治性血栓性抗磷脂综合征（APS）?接受标准口服抗凝治疗方案的情况下，仍会形成血栓被定义为难治性抗磷脂综合征。Anticoagulant-refractorythromboticantiphospholipidsyndromecanbebroadlydefinedasbreakthroughthrombosiswhileonstandardoralanticoagulationtreatment.（LancetHaematol.2020;7（8）:e613-e623.）02文章摘要：血栓性抗磷脂综合征（APS）的标准治疗方法是终身口服维生素K拮抗剂（V
2、KA）抗凝，通常为华法林。少数APS患者尽管接受了足够的抗凝治疗，但仍会再次形成血栓，这就是难治性抗磷脂综合征。难治性APS的管理在很大程度上是经验性的，并从临床上其它类似的情况中推断出来。更多的治疗选项包括增加VKA抗凝强度或替代抗血栓策略，包括低分子肝素、磺达肝素、添加抗血小板治疗和血管处理。然而难治性APS患者可能患有APS相关血小板减少症,需要平衡复发血栓与出血的风险，以实现充分的抗凝治疗。APS血栓发生的多种机制表明，单用抗凝可能无法完全控制血栓形成。因此，一些对APS血栓防治的其他附加治疗药物值得尝试，如：羟氯噬、他汀类药物和维生素D,同样，免疫调节治疗和补体抑制也应考虑。APS患
3、者可能同时合并系统性红斑狼疮，这增加了管理其血栓栓塞疾病的复杂性。如果有限的数据被充分地分析整理，难治性APS的血栓发生率就有可能降至最低。最后，仍需要多中心研究来指导难治性APS患者的治疗。03病例报道一名28岁女性在妊娠20周时发生右胴静脉血栓并接受标准治疗剂量的低分子肝素（LMWH）治疗并顺利生产，产后进行了为期3个月的标准强度华法林治疗。第二年，她再次怀孕却在孕11周时流产了。又经过一年，她第三次怀孕，期间，她在整个孕期和产后6周内接受预防剂量的LMWH,但在孕28周时出现先兆子痫并紧急剖宫产，产下一名女婴（出生体重737克）.40岁时，患者无明显诱因出现左侧胴静脉血栓并接受治疗剂量低
4、分子肝素皮下注射，后接受标准强度华法林治疗。12周后检测显示，她有持续性的三阳性抗磷脂抗体（aPL）,其中，存在高滴度aB2GPI-IgG40.7UmL（正常范围O-IO）,中滴度aCL-IgG26.6U/mL（0-12）。患者需接受终身服用华法林治疗的方案，而且患者遵嘱治疗。4个月后，患者又出现深静脉血栓并扩展到左股总静脉，而此时INR已达到治疗浓度。她转而接受了标准治疗剂量LMWH,目标INR增加至3.5。但是，8个月后，患者症状没有好转，检查结果显示，股总静脉内的近端血栓延伸到骼外静脉。考虑到患者尽管接受了高强度华法林治疗且抗凝控制良好，INR达到3.4时，血栓仍然反复发生，医生将华法林
5、改为高剂量LMWH（比标准剂量高20%）,每12小时接受达肝素10000单位（体重83公斤）。一年以后，她患上了左乙状窦血栓，并且在接受了脑血管造影检查后，发现疑似硬脑膜动静脉痿。血管造影后,患者出现急性额叶脑梗塞JMWH升级至标准剂量以上30%;即每小时12500和10000单位达肝素，目标抗Xa因子峰值水平为1.0至1.20UrLo又过了一年，患者无故发生右中叶节段性肺栓塞。LMWH改为磺达肝素7.5mg,每日一次（体重79kg）;她还接受了利妥昔单抗（375mg/m2每4周一次）的治疗。虽然她的抗磷脂抗体仍为三阳，且aB2GPI-IgG、aCL滴度较前更高，但经过随访，患者5年内没有再发
6、新的血栓。04治疗方案选择下表展示了作者选择治疗方案的流程和方法：APS相关复发性/抗凝剂治疗失败的血栓抗凝选择和其他治疗方案INR:目标国际标准化比率(targetinternationalnormalizedratio)VKA:维生素K拮抗齐J(vitaminKantagonist)05结论管理难治性血栓性APS患者是一个挑战。然而通过细致的治疗方案，复杂和严重的血栓事件是可以避免的。-些患者可以通过增加VKA抗凝强度控制病情。其他人则可能需要LMWH或磺达肝素,或添加抗血小板治疗。其他治疗方法包括羟氯嚏、他汀类药物和维生素D,以及免疫调节和补体抑制；血管处理包括血管犷张剂、表皮移植、腰交
7、感神经切除术等。参考文献：1.Cohen,H.,Sayar,Z.,EfthymiourM.,Gaspar,P.,Richards,T.r&Isenberg,D.(2020).Managementofanticoagulant-refractorythromboticantiphospholipidsyndrome.TheLancet.Haematology,7(8),e613-e623.https:/doi.org/10.1016S2352-3026(20)30116-22.CohenrH.,&Isenberg,D.A.(2021).HowItreatanticoagulant-refractorythromboticantiphospholipidsyndrome.Blood,137(3)f299-309.https:/doi.org/!0.1182/blood.2020004942
