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1、 由于雄激素靶器官上的雄激素受体由于雄激素靶器官上的雄激素受体（ARAR）出现障碍而导致对雄激素不反）出现障碍而导致对雄激素不反应或反应不足所表现的多种临床特征，应或反应不足所表现的多种临床特征，称为雄激素不敏感综合征称为雄激素不敏感综合征(AISAIS）以往被称为以往被称为“睾丸女性化（睾丸女性化（TFTF）”临床较为少见临床较为少见 原发闭经的原发闭经的6 610%10%出生男孩的出生男孩的1/20,0001/20,0001/64,0001/64,000 腹股沟疝手术的腹股沟疝手术的“女孩女孩”中的中的1.2%1.2%染色体为染色体为46,XY46,XY（46,XX)46,XX)性腺为睾丸
2、性腺为睾丸 雄激素水平正常雄激素水平正常 hCGhCG刺激试验，反应正常刺激试验，反应正常 与糖皮质激素、盐皮质激素、孕激素、雌与糖皮质激素、盐皮质激素、孕激素、雌激素、维生素激素、维生素D3D3和甲状腺素等受体类似和甲状腺素等受体类似 分子量为分子量为110110114kDa114kDa，由，由910910919919个氨基个氨基酸组成一单链多肽酸组成一单链多肽 由由N N 末端、末端、DNADNA结合和甾体结合三个功能结合和甾体结合三个功能结构域组成结构域组成 又称转录激活区，对靶基因的转录起关键又称转录激活区，对靶基因的转录起关键作用，是与其它甾体受体差异最大的区域作用，是与其它甾体受体
3、差异最大的区域 该结构域的大片段变异，对受体与激素的该结构域的大片段变异，对受体与激素的结合影响不大，但将不能诱导转录相关的结合影响不大，但将不能诱导转录相关的酶，极大地影响转录活性酶，极大地影响转录活性 含有含有2 2个锌指结构，决定雄激素受体与靶基个锌指结构，决定雄激素受体与靶基因因DNADNA作用的特异性作用的特异性 激素激素 受体复合物以受体此部位识别并与受体复合物以受体此部位识别并与激素反应元件结合后，刺激转录起始点附激素反应元件结合后，刺激转录起始点附近形成起始前复合物并稳定该复合物，从近形成起始前复合物并稳定该复合物，从而启动靶基因的转录而启动靶基因的转录 该区域是甾体受体中最保
4、守的区域，与其该区域是甾体受体中最保守的区域，与其他受体有他受体有8080的相同序列的相同序列 位于蛋白质的位于蛋白质的-末端，受体在此区域与配末端，受体在此区域与配基接触与亲和基接触与亲和 雄激素与雄激素受体结合是受体激活的前雄激素与雄激素受体结合是受体激活的前提，该区域的丢失与变异，将导致受体无提，该区域的丢失与变异，将导致受体无法与雄激素结合法与雄激素结合 受体结合阴性受体结合阴性 受体结合数量下降受体结合数量下降 受体结合质量异常受体结合质量异常 热不稳定性热不稳定性 受体水平的上调节缺陷受体水平的上调节缺陷 配基与受体的解离加速配基与受体的解离加速 对配基结合的特异性下降对配基结合的
5、特异性下降 受体结合阳性受体结合阳性 X X染色体长臂上染色体长臂上 (Xq11(Xq11 12)12)总长总长757590kb90kb，包括，包括8 8个外显子与个外显子与7 7个内含个内含子，不编码蛋白质的内含子占绝大部分，子，不编码蛋白质的内含子占绝大部分，而编码蛋白质的外显子总长而编码蛋白质的外显子总长3kb3kb ARAR基因是一单拷贝基因是一单拷贝X X染色体基因，在染色体基因，在46XY46XY个个体，由于无等位染色体，其微小突变即可体，由于无等位染色体，其微小突变即可表现出明显的异常表现出明显的异常 雄激素作用尽管对生殖器官的发育是必须的，但雄激素作用尽管对生殖器官的发育是必须
6、的，但其障碍却不是致命的，并不影响个体的存活其障碍却不是致命的，并不影响个体的存活 由于雄激素是正常男性表型发育所必须的，其缺由于雄激素是正常男性表型发育所必须的，其缺陷所导致的性发育异常或生育力异常容易被发现，陷所导致的性发育异常或生育力异常容易被发现，即使是轻微的缺陷也会使病人主动就医即使是轻微的缺陷也会使病人主动就医 由于由于AISAIS是一种是一种X X 连锁隐形遗传病，杂合子没有连锁隐形遗传病，杂合子没有临床表现，突变可通过无症状的杂合子女性代代临床表现，突变可通过无症状的杂合子女性代代相传，而在半合子的男性将有临床症状，比常染相传，而在半合子的男性将有临床症状，比常染色体隐形突变容
7、易发现色体隐形突变容易发现 缺失型缺失型：仅占：仅占5 51010，包括整个基因或部分基因，包括整个基因或部分基因的丢失或的丢失或3 3的非整倍数碱基的缺失的非整倍数碱基的缺失 点突变型点突变型：最为常见，可导致：最为常见，可导致：形成形成提前终止密码提前终止密码，导致受体合成不完整，截短的受体，导致受体合成不完整，截短的受体在与激素的结合和基因转录的激活方面是没有活性的在与激素的结合和基因转录的激活方面是没有活性的剪切位点发生突变，引起剪切位点发生突变，引起mRNAmRNA的拼接异常的拼接异常点突变引起点突变引起氨基酸替换氨基酸替换，最为常见，约，最为常见，约8585发生在甾体发生在甾体结合
8、结构域结合结构域 插入型插入型：3 3的非整倍数碱基的插入，将干扰的非整倍数碱基的插入，将干扰mRNAmRNA的的翻译框架，形成移码突变翻译框架，形成移码突变 外显子外显子1 1中中CAGCAG重复序列长度重复序列长度延长或缩短延长或缩短完全型睾丸女性化完全型睾丸女性化不完全型睾丸女性化不完全型睾丸女性化ReifensteinReifenstein综合征（会阴阴囊型综合征（会阴阴囊型 尿道下裂）尿道下裂）男性不育综合征男性不育综合征男性化不足综合征男性化不足综合征 完全型（完全型（Complete AIS，CAIS）雄激素完全不起作用，女性表型，无男性化表雄激素完全不起作用，女性表型，无男性化
9、表现现 不完全型（不完全型（Incomplete AIS，IAIS）雄激素效应部分丧失，女性表型有男性化表现雄激素效应部分丧失，女性表型有男性化表现男性表型仅有男性化不足或不育男性表型仅有男性化不足或不育 女性体型，乳房发育女性体型，乳房发育 阴、腋毛稀疏阴、腋毛稀疏 外生殖器外生殖器女性表现女性表现发育幼稚发育幼稚盲端阴道，无宫颈盲端阴道，无宫颈 胚胎期，胚胎期，AISAIS睾丸间质细胞分泌的睾丸间质细胞分泌的睾酮睾酮由于由于ARAR异常而不能刺激午菲氏管发育形成男性异常而不能刺激午菲氏管发育形成男性内生殖器官；内生殖器官；AISAIS睾丸支持细胞可分泌正常的苗勒氏管抑睾丸支持细胞可分泌正常
10、的苗勒氏管抑制因子（制因子（MIFMIF），苗勒氏管被抑制而没有阴），苗勒氏管被抑制而没有阴道上段、宫颈、子宫和输卵管的发育道上段、宫颈、子宫和输卵管的发育 泌尿生殖窦和外生殖器由于缺乏双氢睾酮泌尿生殖窦和外生殖器由于缺乏双氢睾酮的影响，而形成阴道下段与女性外阴的影响，而形成阴道下段与女性外阴 不同程度的雄激素作用和表现不同程度的雄激素作用和表现 女性男性化女性男性化 男性男性化不足男性男性化不足 根据患者的病史和临床特征，结合染根据患者的病史和临床特征，结合染色体检查、激素测定、性腺病理结果、外色体检查、激素测定、性腺病理结果、外阴皮肤成纤维细胞中雄激素受体与雄激素阴皮肤成纤维细胞中雄激素受
11、体与雄激素的结合力测定、雄激素受体基因改变的检的结合力测定、雄激素受体基因改变的检测可明确诊断测可明确诊断按女性生活的患者有原发闭经，可有腹按女性生活的患者有原发闭经，可有腹股沟或阴唇内包块，部分患者出生后有股沟或阴唇内包块，部分患者出生后有外生殖器性别模糊，到达青春期后有阴外生殖器性别模糊，到达青春期后有阴蒂增大或男性化表现蒂增大或男性化表现按男性生活的患者，到达青春期后有乳按男性生活的患者，到达青春期后有乳房发育或外生殖器发育不良房发育或外生殖器发育不良CAISCAIS：为女性体型，青春期有男子女：为女性体型，青春期有男子女性型乳房发育，阴腋毛无或稀少，女性型乳房发育，阴腋毛无或稀少，女性
12、外阴性外阴IAISIAIS：外生殖器：外生殖器PraderI-V级，青春级，青春期有阴腋毛的发育，可有喉结增大、期有阴腋毛的发育，可有喉结增大、肌肉发达等肌肉发达等CAISCAIS：身高身高正常或高于女性的平均身高，有男正常或高于女性的平均身高，有男子女性型子女性型乳房乳房发育，发育，阴腋毛阴腋毛无或稀少，女性外无或稀少，女性外阴，大小阴唇发育较差，阴，大小阴唇发育较差，阴道阴道呈盲端，无宫颈呈盲端，无宫颈和子宫。性腺可位于大阴唇、腹股沟或腹腔内和子宫。性腺可位于大阴唇、腹股沟或腹腔内IAISIAIS：有不同程度的男性化表现，如喉结增大、：有不同程度的男性化表现，如喉结增大、肌肉发达等，有阴腋
13、毛发育，外生殖器性别模肌肉发达等，有阴腋毛发育，外生殖器性别模糊，可有糊，可有阴蒂阴蒂增大、阴唇融合、尿道下裂、小增大、阴唇融合、尿道下裂、小阴茎等阴茎等染色体检查：染色体检查：46,XY46,XY性激素测定性激素测定hCGhCG功能试验：功能试验：hCGhCG刺激后，血睾酮和双氢睾酮刺激后，血睾酮和双氢睾酮的正常增加，是诊断的正常增加，是诊断AISAIS的必要条件，尤其在的必要条件，尤其在IAISIAIS的鉴别诊断中非常重要的鉴别诊断中非常重要超声检查：常显示无宫颈和子宫，但可能有苗超声检查：常显示无宫颈和子宫，但可能有苗勒氏管遗迹回声，常有性腺回声，性腺可位于勒氏管遗迹回声，常有性腺回声，
14、性腺可位于大阴唇、腹股沟或腹腔内大阴唇、腹股沟或腹腔内 青春期前青春期前AISAIS患者通常有与其年龄相符的患者通常有与其年龄相符的LHLH和睾酮和睾酮水平水平 青春期后青春期后睾丸分泌睾酮增加，由于睾丸分泌睾酮增加，由于ARAR缺陷，导致睾酮对下丘脑缺陷，导致睾酮对下丘脑 垂体系统的负反馈不足，使垂体系统的负反馈不足，使AISAIS患者的患者的LHLH水平高于正水平高于正常男性常男性FSHFSH的分泌与正常男性水平相同或升高的分泌与正常男性水平相同或升高升高的升高的LHLH又刺激睾丸分泌更多的睾酮和雌激素又刺激睾丸分泌更多的睾酮和雌激素由于升高的由于升高的LHLH增加对间质细胞的刺激，雌激素
15、的产量增加对间质细胞的刺激，雌激素的产量约为正常男性的约为正常男性的2 2倍。因而青春期后雄激素不敏感综合倍。因而青春期后雄激素不敏感综合征的睾酮和雌激素处在正常高限或升高。征的睾酮和雌激素处在正常高限或升高。hCGhCG刺激后，刺激后，有血睾酮和双氢睾酮的正常增加有血睾酮和双氢睾酮的正常增加 外阴皮肤活检：确诊雄激素不敏感综合征外阴皮肤活检：确诊雄激素不敏感综合征的基本方法，现仍是在细胞水平确诊雄激的基本方法，现仍是在细胞水平确诊雄激素不敏感综合征的方法素不敏感综合征的方法 外周血雄激素受体基因改变的检测与分析外周血雄激素受体基因改变的检测与分析可达到分子水平的诊断可达到分子水平的诊断 性腺
16、为发育不良的睾丸组织性腺为发育不良的睾丸组织 多数睾丸的间质细胞呈增生状态，曲细精多数睾丸的间质细胞呈增生状态，曲细精管明显萎缩与僵硬，并被不成熟支持细胞管明显萎缩与僵硬，并被不成熟支持细胞所充盈，多数无生精现象所充盈，多数无生精现象 AISAIS患者患者,小于小于5 5岁的睾丸病理与未下降的睾岁的睾丸病理与未下降的睾丸相同，生殖细胞数量正常；大于丸相同，生殖细胞数量正常；大于7 7岁，则岁，则生殖细胞缺乏或仅见少量生殖细胞缺乏或仅见少量 发育不全或下降不良的睾丸容易发发育不全或下降不良的睾丸容易发生肿瘤生肿瘤 CAISCAIS中长期升高的中长期升高的LHLH亦可刺激睾丸亦可刺激睾丸的间质细胞增生的间质细胞增生,进而发生肿瘤进而发生肿瘤 Scully:AIS:AIS中肿瘤发生率为中肿瘤发生率为6 6 9%9%46,XY46,XY单纯性腺发育不全单纯性腺发育不全-30-3046,XY46,XY真两性畸形和真两性畸形和XO/XYXO/XY性腺发育不全性腺发育不全-10-10 田秦杰田秦杰:CAIS:CAIS的肿瘤发生率为的肿瘤发生率为19.2%19.2%年龄年龄17-3817-38岁岁支持
