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1、遗传性疾病遗传性疾病Genetic DiseasesAutosomal X-Linked Y-Linked MitochondrialTotal*Gene with known sequence9476 41848379979+Gene with known sequence and phenotype 3553800393#Phenotype description,molecular basis known 15071372271673%Mendelian phenotype or locus,molecular basis unknown 1304132441440Other,mainl
2、y phenotypes withsuspected mendelian basis 2167154202323Total 14809879566415808OMIM Statistics for December 28,2004 遗传性疾病概述遗传性疾病概述 新生儿出生缺陷约占活产婴儿的新生儿出生缺陷约占活产婴儿的0.8%0.8%2.1%2.1%其中其中70%-80%70%-80%为遗传因素所致为遗传因素所致 遗传性疾病遗传性疾病:由于由于遗传物质改变遗传物质改变所导致的疾病。所导致的疾病。遗传物质染色体(46,XY/46,XX)chromosomeDNA双螺旋结构基因组human geno
3、me 30亿个碱基对,组成约3万个结构基因线粒体DNAMitochondrial DNA16569bp双链闭环结构 编码13种蛋白质（呼吸链复合物的亚单位），22种tRNA2种rRNA遗传性疾病分类遗传性疾病分类1、染色体病、染色体病chromosomal disorder 如如:Down综合征综合征2、单基因病、单基因病 monogenic diseases 如如:肝豆状核变性肝豆状核变性3、多基因病、多基因病polygenic diseases 如如:神经管畸形神经管畸形4、体细胞遗传病、体细胞遗传病 somatogenic diseases 如：如：癌症癌症遗传方式遗传方式染色体遗传染色
4、体遗传单基因遗传：常染色体显性遗传单基因遗传：常染色体显性遗传 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 性连锁显性遗传性连锁显性遗传 性连锁隐性遗传性连锁隐性遗传多基因遗传：主效基因，微效基因，环境因素多基因遗传：主效基因，微效基因，环境因素非典型遗传：性腺嵌合体非典型遗传：性腺嵌合体 线粒体线粒体DNA突变突变 基因组印迹基因组印迹 等位基因扩张等位基因扩张染色体病 Chromosomal Disorders 由于先天性染色体数目或结构异常所导致的疾病。染色体病约有120余种染色体异常占早期自发性流产儿的50%，占死产婴0.8,占新生儿死亡的0.6，占新生活婴0.51。染色体病的概况发生染色体病的
5、危险因素母亲受孕时年龄过大放射线辐射病毒感染化学污染遗传因素 数目异常数目异常abnormalities of chromosome number 增多增多如：如：Down Syndrome,21-三体三体减少减少如：如：Turner Syndrome,45,X0 发生机制：发生机制：染色体减数分裂或有丝分裂时不分离染色体减数分裂或有丝分裂时不分离而不能平均分配到而不能平均分配到2个子细胞。个子细胞。结构异常结构异常 abnormalities of chromosome structure 缺失、易位、倒位、插入、环状染色体、等臂染色体缺失、易位、倒位、插入、环状染色体、等臂染色体 如：如：
6、Cri-du-chat syndrome，5p-Prader-Willi Syndrome,15q11-13 发生机制：发生机制：染色体发生断裂染色体发生断裂染色体异常种类染色体异常种类染色体病类型染色体病类型 常染色体病常染色体病 (Autosomal chromosomal disease)(Autosomal chromosomal disease)如：如：Down Syndrome,21-三体三体 性染色体病性染色体病 (Sex chromosomal disease)(Sex chromosomal disease)如：如：Turner Syndrome,45,X0染色体病的特点静止
7、病程多种先天畸形（包括外貌、皮纹、内脏、骨骼、外生殖器等）3.原因不明的智力运动障碍4.体格发育异常（矮小、巨大)青春期发育延迟（原发性闭经）畸形或死胎家族史染色体病实验室检查染色体病实验室检查染色体核型分析染色体核型分析染色体病预防染色体病预防遗传咨询与产前诊断遗传咨询与产前诊断又称唐氏综合征、先天愚型常染色体数目异常：多了一条21号染色体小儿染色体病中最常见的一种活婴中的发生率为1/600-80060%的患儿在胎儿早期即夭折流产21-三体综合征(Down Syndrome)特殊面容：眼距宽、眼裂小、眼裂外侧上斜、塌鼻 梁、舌大外伸、高腭弓、耳小低位、耳 廓畸形、小头手宽厚、指短、小指内弯，
8、第一、二脚指间距宽。智力低下,IQ 3570；体格发育迟缓，骨龄落后。皮肤纹理：通贯掌，第五指单一指间褶。3040伴先天性心脏病，20消化道畸形。免疫功能低下，易患各种感染。白血病的发生率较正常小儿增高10-30倍。21-三体综合征的临床表现染色体核型分析(karyotype analysis)21-三体型 占 95%,核型为 47 XX（或XY）+21 双亲细胞核型正常易位型 占 3%4%,如：46XX,-14,+t(14q；21q)亲代中有14/21易位染色体携带者嵌合型 占 1%,患者体内有正常和21-三体两种细 胞系,如核型为46XX/47XX，+21 关键区：21q22.2-22.3
9、，50100个基因21-三体综合征的诊断 21-三体综合征21三体型:47XY,+2121-三体综合征D/G易位型:46XX,-14,+t(14q;21q）21-三体综合征G/G易位型:46XY,-21,+t(21q;21q）21-三体综合征的治疗早期教育与训练合理营养合并症的治疗 如：先天性心脏病矫正术抗感染21-三体综合征的预后三体综合征的预后 13死于婴儿期，死于婴儿期，12患儿患儿5岁前死亡，岁前死亡，部分可以活到部分可以活到5060岁岁 死因：先天性心脏病、呼吸道感染、白死因：先天性心脏病、呼吸道感染、白血病血病 与与Alzheimer病有关，病有关，30岁后出现老年痴岁后出现老年痴
10、呆呆21-三体综合征的遗传咨询三体综合征的遗传咨询 父母核型正常，再发风险同普通人群父母核型正常，再发风险同普通人群 个别个别2121三体女性有生育能力，子代发病三体女性有生育能力，子代发病5050 D/GD/G易位，易位，5555为新生易位，为新生易位，4545由亲代平衡由亲代平衡易位而来易位而来,如如45XX,-14,-21,+t(14q;21q45XX,-14,-21,+t(14q;21q）G GG G易位大部分为新生易位，易位大部分为新生易位，5 5为遗传。为遗传。21-三体综合征的预防三体综合征的预防 父母核型检查父母核型检查 孕妇唐氏筛查：孕妇血清中的甲胎蛋白、非结孕妇唐氏筛查：孕
11、妇血清中的甲胎蛋白、非结合雌三醇、绒毛膜促性腺激素，前两者降低，合雌三醇、绒毛膜促性腺激素，前两者降低，后者升高，风险增加。后者升高，风险增加。产前检查：羊水穿刺取羊水细胞绒毛膜标本产前检查：羊水穿刺取羊水细胞绒毛膜标本行核型分析行核型分析单基因病的遗传方式孟德尔遗传mendelian inheritance常染色体隐性遗传autosomal recessive inheritance如:苯丙酮尿症,肝豆状核变性常染色体显性遗传autosomal dominant inheritance如:家族性高胆固醇血症X-连锁隐性遗传 X-linked recessive inheritance 如:D
12、uchenne肌营养不良X-连锁显性遗传 X-linked dominant inheritance如:抗维生素D性佝偻病非孟德尔遗传 苯丙酮尿症 Phenylketonuria,PKU 苯丙酮尿症是一种常见的氨基酸（苯丙氨酸）代谢障碍，呈常染色体隐性遗传。爱尔兰1/4404德国 1/6971美国1/10059日本1/73000我国1/16500PKU发病率 1.苯丙氨酸羟化酶缺乏 经典型PKU,占95%以上 苯丙酮尿症：苯丙氨酸羟化酶缺乏2.四氢生物蝶呤代谢异常 异型PKU，占1%5%6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶 三磷酸鸟苷环化水解酶 蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶 二氢蝶啶还原酶 PKU的分型经典
13、型PKU的遗传特点常染色体隐性遗传，我国人群杂合子占1/601/30。致病基因位于染色体12q22-24，由13个外显子组成。已报告的基因突变达400余种，基因型与人种、民族、临床表现有一定的关系。突变引起苯丙氨酸羟化酶缺陷。病因基因突变造成相关蛋白质（酶）结构、功能异常生化改变 正常 A B C D E 异常 A B C D E F 发病机理 1 有害中间代谢产物蓄积（A、B）如：PKU苯丙氨酸蓄积2 旁路代谢物生成（F)如：PKU苯丙酮酸3 生理活性物质缺乏（C、D、E)如：PKU多巴、肾上腺素 遗传代谢病的病因、发病机理 蛋白质蛋白质色氨酸五羟色胺色氨酸五羟色胺 四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤
14、二氢生物喋呤二氢生物喋呤 苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸3,4二羟苯丙氨酸二羟苯丙氨酸 4a-羟四氢生物喋呤羟四氢生物喋呤 苯丙酮酸苯丙酮酸 黑色素多巴胺黑色素多巴胺 苯乙酸苯乙酸四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤二氢生物喋呤二氢生物喋呤甲状腺素甲状腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素 苯乳酸苯乳酸6 6羟氧丙基四氢生物蝶呤羟氧丙基四氢生物蝶呤6 6乳酰生物蝶呤生物蝶呤（尿）乳酰生物蝶呤生物蝶呤（尿）肾上腺素肾上腺素 0 0羟苯乙酸羟苯乙酸丙酮酰四氢生物蝶呤丙酮酰四氢生物蝶呤 二氢三磷酸新蝶呤二氢三磷酸新蝶呤 三磷酸鸟苷新蝶呤（尿）三磷酸鸟苷新蝶呤（尿）苯丙氨酸、生物喋呤代谢途径苯丙氨酸、生物喋呤代谢途径1.1
15、.苯丙氨酸羟化酶，苯丙氨酸羟化酶，.蝶呤蝶呤-4a-4a-甲醇胺脱水酶甲醇胺脱水酶,.二氢蝶啶还原酶二氢蝶啶还原酶,.6.6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶,.三磷酸鸟苷环化水解酶三磷酸鸟苷环化水解酶 蛋白质 苯丙氨酸羟化酶四氢生物喋呤 苯丙氨酸 四氢生物蝶呤酪氨酸3,4二羟苯丙氨酸 苯丙酮酸 黑色素多巴胺 苯乙酸 甲状腺素去甲肾上腺素 苯乳酸 肾上腺素 0羟苯乙酸 经典型PKU的临床表现*尿液、体液常有鼠尿味*皮肤白皙、头发黄*中度至极重度智力低下 近半数合并癫痫 精神行为异常:烦躁、易激惹、多动等经典型PKU的临床表现神经系统损害智力损害（进行性）：生后3-6月出现，如不治
16、疗将造成中度至极重度智力低下（mental retardation)；近半数合并癫痫(epilepsy)；精神行为异常:烦躁、易激惹、多动等。黑色素缺乏:皮肤白皙(fair skin)、头发黄 (blond hair)，虹膜颜色浅 尿液、体液常有鼠尿味 (mousy odor)易合并湿疹、呕吐、腹泻。蛋白质色氨酸五羟色胺 四氢生物蝶呤二氢生物喋呤 苯丙氨酸 酪氨酸3,4二羟苯丙氨酸 4a-羟四氢生物喋呤 苯丙酮酸 黑色素多巴胺 苯乙酸四氢生物蝶呤二氢生物喋呤甲状腺素去甲肾上腺素 苯乳酸6羟氧丙基四氢生物蝶呤6乳酰生物蝶呤生物蝶呤（尿）肾上腺素 0羟苯乙酸丙酮酰四氢生物蝶呤 二氢三磷酸新蝶呤 三磷酸鸟苷 新蝶呤（尿）苯丙氨酸、生物喋呤代谢途径1.苯丙氨酸羟化酶，.蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶,.二氢蝶啶还原酶,.6丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶,.三磷酸鸟苷环化水解酶 异型异型PKU(BH4PKU(BH4代谢异常代谢异常)的临床表现的临床表现 与经典型与经典型PKUPKU相似相似 竖头不稳，肌张力增高，流涎，吞咽困竖头不稳，肌张力增高，流涎，吞咽困难，肌阵挛发作难，肌阵挛发作 虽经低苯丙氨酸饮食治
