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1、隐球菌病的诊断与治疗隐球菌病的诊断与治疗背 景隐球菌病（cryptococcosis）是由新型隐球菌感染所引起的亚急性或慢性深部真菌病，主要侵犯中枢神经系统和肺，但亦可侵犯骨髓、皮肤、粘膜和其他内脏。目前，在免疫抑制患者中，隐球菌感染的发病率约为 510，在AIDS患者中，隐球菌的感染率可以高达30；而在免疫功能正常的人群中，隐球菌的感染率约为十万分之一左右。流行病学流行病学鸽粪及被污染的土壤接触史鸽粪及被污染的土壤接触史隐球菌侵入人体不一定致病隐球菌侵入人体不一定致病细胞免疫细胞免疫免疫功能低下的各种疾病易继发隐球菌免疫功能低下的各种疾病易继发隐球菌性脑膜炎性脑膜炎近近5 5年年116311
2、63例例CNMCNM宿主情况宿主情况基础疾病基础疾病AIDSAIDS患者患者长期使用糖皮质激素者长期使用糖皮质激素者器官移植者器官移植者恶性肿瘤恶性肿瘤糖尿病、结节病糖尿病、结节病慢性肺部疾病患者等慢性肺部疾病患者等肺隐球菌感染的诊断肺隐球菌感染的临床表现从无症状的结节到严重的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。主要表现为咳嗽、咳少量黏液痰或血痰、伴发热，部分患者可出现胸痛、咯血、盗汗等。临床亦常见慢性隐匿起病的无症状患者，仅在体检时胸部x线检查发现。急性重症多见于免疫抑制尤其是AIDS患者，临床表现为严重急性下呼吸道感染，可发展为急性呼吸衰竭。肺隐球菌感染患者胸部X线及CT表现多样，通常分为单发
3、或多发结节块状影、片状浸润影和弥漫混合病变等三种类型肺隐球菌感染的诊断1病原学检查：对拟诊的病例应尽可能的多次、多途径采集标本进行涂片和培养。2.痰培养和涂片检查的阳性率一般低于25，且由于新生隐球菌可以寄居于正常人群，因此痰液甚至气管冲洗液培养出新生隐球菌，应根据临床具体情况进行判断。3.对怀疑肺隐球菌感染的病例，应尽力开展有创检查来采集组织标本进行病原学检测。如经皮肺穿刺活检或细针抽吸，或经纤维支气管镜防污染毛刷标本，镜检和(或)培养出新生隐球菌则具有诊断价值。隐球菌性脑膜炎误诊率高：p国内文献报道，CNM初诊误诊率可高达55.681%病死率高急性隐球菌性脑膜炎治疗急性隐球菌性脑膜炎治疗3
4、 3个月的死亡率约个月的死亡率约20%20%HIVHIV感染人群中，没有抗真菌治疗的隐球菌性脑膜感染人群中，没有抗真菌治疗的隐球菌性脑膜炎，则入住医疗机构治疗炎，则入住医疗机构治疗2 2周内的死亡率达周内的死亡率达100%100%隐球菌性脑膜炎误诊情况隐球菌性脑膜炎误诊情况误诊疾病误诊疾病误诊疾病误诊疾病结核性脑膜炎（结核性脑膜炎（30.35%）脑寄生虫病脑寄生虫病病毒性脑炎（病毒性脑炎（20.54%）疟疾疟疾感冒（感冒（15.18%）嗜酸性粒细胞增多症嗜酸性粒细胞增多症肺部感染肺部感染葡萄球菌脓肿葡萄球菌脓肿化脓性脑膜炎化脓性脑膜炎播散性脑脊髓炎播散性脑脊髓炎血管神经性头痛血管神经性头痛原发
5、性淋巴瘤原发性淋巴瘤颈椎病颈椎病肾性脑病肾性脑病神经症神经症癫痫癫痫脊髓肿瘤脊髓肿瘤偏头痛偏头痛SLE急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病脑血栓脑血栓小脑肿瘤小脑肿瘤脑动脉硬化脑动脉硬化肺癌肺癌高血压病高血压病待查待查隐球菌性脑膜炎的诊断隐球菌性脑膜炎的诊断宿主宿主因素因素实验室检实验室检查：脑脊查：脑脊液常规、液常规、生化及影生化及影像学像学临床特征临床特征 多起病多起病缓慢缓慢，呈慢性或亚急性，呈慢性或亚急性主要表现为主要表现为颅内高压和脑膜刺激征颅内高压和脑膜刺激征可伴有脑实质及脑损害表现可伴有脑实质及脑损害表现非特异性非特异性实验室检查实验室检查外周血白细胞正常或轻度增高外周血白细胞正
6、常或轻度增高脑脊液压力可脑脊液压力可明显升高明显升高，细胞数轻中度，细胞数轻中度升高，蛋白含量也往往呈轻至中度增高，升高，蛋白含量也往往呈轻至中度增高，糖含量降低糖含量降低非特异性非特异性病原学检查病原学检查 脑脊液墨汁染色镜检脑脊液墨汁染色镜检找到新型隐球菌找到新型隐球菌显微镜下找隐球菌显微镜下找隐球菌离心取沉渣离心取沉渣滴至玻片滴至玻片脑脊液脑脊液3 35ml5ml滴滴2020优质墨汁优质墨汁l隐球菌量少隐球菌量少l工作人员经验不足工作人员经验不足l背景欠佳背景欠佳l需多次、反复涂片需多次、反复涂片隐球菌隐球菌新型隐球菌新型隐球菌病原学检查病原学检查脑脊液培养阳性脑脊液培养阳性培养准确率可
7、达培养准确率可达81%81%但敏感性不高但敏感性不高所需时间较长所需时间较长血清学检查血清学检查乳胶凝集试验乳胶凝集试验u抗原隐球菌夹膜多糖抗原隐球菌夹膜多糖u抗体高效价抗隐球菌多糖抗体抗体高效价抗隐球菌多糖抗体p早期、快速早期、快速p敏感性和特异性高达敏感性和特异性高达9090以上以上抗真菌治疗抗真菌治疗非脑隐球菌病：首选治疗方案：氟康唑非脑隐球菌病：首选治疗方案：氟康唑脑隐球菌病：首选治疗方案：脑隐球菌病：首选治疗方案：两性霉素两性霉素B B加加5-Fc5-Fc “渐进原则渐进原则”：1mg1mg，2mg2mg，5mg5mg，10mg 10mg，两性霉素两性霉素B B总量为总量为3 34g
8、4g2010年年IDSA隐球菌病治疗指南隐球菌病治疗指南 非非HIVHIV感染、非移植患者感染、非移植患者 HIV HIV感染者感染者 器官移植者器官移植者非脑膜隐球菌病的抗真菌治疗推荐建议患者分组治疗方案疗程证据合并轻到中度肺隐球菌病的免疫抑制患者和免疫功能正常患者氟康唑(每日400 mg)6-12个月B-III合并重度肺隐球菌病的免疫抑制患者a和免疫功能正常患者同CNS疾病12个月B-III非脑膜、非肺部隐球菌病患者 隐球菌血症患者同CNS疾病12个月B-III CNS疾病被排除、无真菌血症、仅有1个部位感染、无免疫抑制危险因素的患者氟康唑每日400 mg6-12个月B-III非非HIVH
9、IV感染、非器官移植患者感染、非器官移植患者CNMCNM抗真菌治疗抗真菌治疗治疗方案疗程证据诱导治疗 AmBd(每日0.7-1.0 mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100 mg/kg)4周a,bB-II AmBd(每日0.71.0 mg/kg)c6周a,bB-II 脂质体AmB(每日3-4 mg/kg)或 ABLC(每日5 mg/kg)+氟胞嘧啶，如有可能d4周a,bB-III AmBd(每日0.7 mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100 mg/kg)e2周B-II巩固治疗：氟康唑(每日400-800mg)f8周B-III维持治疗：氟康唑(每日200 mg)b6-12个月B-IIIHIVHIV感染者感
10、染者CNMCNM抗真菌治疗抗真菌治疗治疗方案治疗方案疗程疗程证据证据诱导治疗诱导治疗 AmBdAmBd(每日每日0.7-1.0 mg/kg)+0.7-1.0 mg/kg)+氟胞嘧啶氟胞嘧啶(每日每日100 mg/kg)100 mg/kg)a a2 2周周A-IA-I 脂质体脂质体AmBAmB(每日每日3-4 mg/kg)3-4 mg/kg)或或ABLC(ABLC(每日每日5 mg/kg5 mg/kg，监测肾功能，监测肾功能)+)+氟胞嘧氟胞嘧啶啶(每日每日100 mg/kg)100 mg/kg)a a2 2周周B-IIB-II AmBdAmBd(每日每日0.7-1.0 mg/kg)0.7-1.
11、0 mg/kg)或脂质体或脂质体AmBAmB(每日每日34 mg/kg)34 mg/kg)或或 ABLC(ABLC(每日每日5 5 mg/kgmg/kg，不能耐受氟胞嘧啶的患者，不能耐受氟胞嘧啶的患者)4-64-6周周B-IIB-II可选择的诱导治疗可选择的诱导治疗 AmBdAmBd+氟康唑氟康唑B-IB-I 氟康唑氟康唑+氟胞嘧啶氟胞嘧啶B-IIB-II 氟康唑氟康唑B-IIB-II 伊曲康唑伊曲康唑C-IIC-II巩固治疗：巩固治疗：氟康唑氟康唑(每日每日400 mg)400 mg)8 8周周A-IA-I维持治疗：维持治疗：氟康唑氟康唑(每日每日200 mg)200 mg)a a1 1年年
12、c cA-IA-I可选择的维持治疗：可选择的维持治疗：伊曲康唑伊曲康唑(每日每日400 mg)400 mg)d d1 1年年c cC-IC-I AmBd(AmBd(每周每周1 mg/kg)1 mg/kg)d d1 1年年c cC-IC-I器官移植器官移植CNM抗真菌治疗抗真菌治疗治疗方案治疗方案疗程疗程证据证据诱导治疗诱导治疗 诱导治疗诱导治疗a a：脂质体：脂质体AmBAmB(每日每日3-4 mg/kg)3-4 mg/kg)或或ABLC(ABLC(每日每日5 5 mg/kg)+mg/kg)+氟胞嘧啶氟胞嘧啶(每日每日100 mg/kg)100 mg/kg)2 2周周B-B-IIIIII可选择
13、的诱导治疗可选择的诱导治疗 脂质体脂质体AmB(AmB(每日每日6 mg/kg)6 mg/kg)或或 ABLC(ABLC(每日每日5 mg/kg)5 mg/kg)4-64-6周周B-B-IIIIII AmBd(AmBd(每日每日0.7 mg/kg0.7 mg/kg)b)b4-64-6周周B-B-IIIIII巩固治疗：巩固治疗：氟康唑氟康唑(每日每日400-800mg)400-800mg)8 8周周B-B-IIIIII维持治疗：维持治疗：氟康唑氟康唑(每日每日200-400mg)200-400mg)6 6个月个月-1-1年年B-B-IIIIIIABLC，两性霉素B脂质体复合物；AmB，两性霉素B
14、；AmBd，两性霉素B脱氧胆酸盐。a 需要对免疫抑制治疗进行序贯或逐步减量b 许多器官移植受者使用AmBd治疗可获成功，但是钙调磷酸酶抑制剂造成肾功能受损的问题很重要，而且有效剂量不明确1资源有限资源有限的医疗环的医疗环境中的隐境中的隐球菌病球菌病AmBd无法获得或负担不起，无住院条件且不能静脉给药，或不能快无法获得或负担不起，无住院条件且不能静脉给药，或不能快速、可靠地监测肾功能和血钾以确保安全使用速、可靠地监测肾功能和血钾以确保安全使用AmBd，氟康唑通常是，氟康唑通常是唯一的选择唯一的选择使用氟康唑治疗，增加给药剂量将增加临床疗效使用氟康唑治疗，增加给药剂量将增加临床疗效氟康唑与其它抗病
15、毒或抗结核药物同时使用时，需要增加剂量氟康唑与其它抗病毒或抗结核药物同时使用时，需要增加剂量真菌清除时间真菌清除时间(天天)诱导和巩固治疗临床研究分析联合治疗具有更好的真菌清除率联合治疗具有更好的真菌清除率一项一项208208例合并隐球菌性脑膜炎队列研究：例合并隐球菌性脑膜炎队列研究：A AmBd(0.7mg/kg/A AmBd(0.7mg/kg/日日)B AmBd(0.7mg/kg/B AmBd(0.7mg/kg/日日)+)+氟胞嘧啶（氟胞嘧啶（100mg/kg/100mg/kg/日）日）C AmBd(0.7mg/kg/C AmBd(0.7mg/kg/日日)氟康唑（氟康唑（400mg/400
16、mg/日）日）D AmBd(0.7mg/kg/D AmBd(0.7mg/kg/日日)+)+氟胞嘧啶（氟胞嘧啶（100mg/kg/100mg/kg/日日)氟康唑氟康唑（400mg/400mg/日）日）其中其中AmBdAmBd联合氟胞嘧啶治疗联合氟胞嘧啶治疗1414天的成功率高于其他天的成功率高于其他任何方案，治疗失败率任何方案，治疗失败率2626，而其他治疗失败率为，而其他治疗失败率为5656AmBdAmBd联合氟胞嘧啶，之后序贯氟康唑是首选治疗方案联合氟胞嘧啶，之后序贯氟康唑是首选治疗方案初始诱导初始诱导/巩固治疗方案巩固治疗方案应进行个体化调整应进行个体化调整LFAmBLFAmB可以替换可以替换AmBdAmBd，尤其是考虑到肾毒性问，尤其是考虑到肾毒性问题题患者不能耐受或因药物毒性而不能使用氟康唑患者不能耐受或因药物毒性而不能使用氟康唑巩固治疗的情况下，可选择伊曲康唑巩固治疗的情况下，可选择伊曲康唑(但效果但效果不如氟康唑不如氟康唑)使用氟胞嘧啶治疗时，应通过频繁的全血细胞使用氟胞嘧啶治疗时，应通过频繁的全血细胞计数密切监测其严重毒性，如血细胞减少计数密切监测其严重毒性，如血细胞减少
