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1、 RAS组成：组成：肾素肾素 血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶(ACE)血管紧张素原及血管紧张素血管紧张素原及血管紧张素(Ang)血管紧张素受体（血管紧张素受体（Ang受体：受体：AT-R）局部组织局部组织RAS 激肽释放酶激肽释放酶激肽激肽前列腺素系统前列腺素系统 血管紧张素原血管紧张素原 激肽原激肽原 肾素肾素 血管紧张素血管紧张素 缓激肽缓激肽 B2-受体受体 ACE 血管紧张素血管紧张素 失活肽失活肽 NO AT1 EDHF 醛固酮释放醛固酮释放 水钠潴留水钠潴留 PGI2 血管收缩血管收缩 外周阻力外周阻力 促生长增殖促生长增殖心血管重构心血管重构 血管舒张血管舒张 促交感末梢促交感
2、末梢 NE 释放释放 抗生长增殖抗生长增殖 肾内机制肾内机制 腺苷释放腺苷释放 PG释放释放 肾内压力感受器肾内压力感受器 交感神经张力交感神经张力 体液因素：体液因素：PG,DA,AVP,NE,Ang 药物：药物：袢利尿药袢利尿药、RAS抑制抑制、利尿或扩管药利尿或扩管药、抗交感药抗交感药、NSAIDs 细胞内调节机制：细胞内调节机制：cAMP、Ca2+肾素释放肾素释放致密斑致密斑 NaCl 本质：本质：含锌糖蛋白，分子量含锌糖蛋白，分子量15万。万。底物：底物：血管紧张素血管紧张素、缓激肽，、缓激肽，P物质、物质、脑啡肽等。脑啡肽等。遗传多态性遗传多态性：DD型、型、DI型、型、I I型。
3、型。影响因素：影响因素：糖皮质激素、雄性激素、内糖皮质激素、雄性激素、内皮素、皮素、ACEI，心肌梗塞、炎症等，心肌梗塞、炎症等,均可均可使使ACE表达增加表达增加。chymase（糜酶）途径：（糜酶）途径：糜酶为特异性糜酶为特异性Ang生成酶，生成酶，30kD，在肥大细胞、内皮，在肥大细胞、内皮细胞、间质细胞中合成并贮存，分布于心细胞、间质细胞中合成并贮存，分布于心间质区、血管周围区域等，是心血管局部间质区、血管周围区域等，是心血管局部Ang的主要生成途径。的主要生成途径。afamostat 敏感途径：敏感途径：可被可被 afamostat 抑抑制的丝氨酸蛋白酶如胰蛋白酶、组织蛋白制的丝氨酸
4、蛋白酶如胰蛋白酶、组织蛋白酶酶G、血管舒缓素可能参与、血管舒缓素可能参与Ang的生成。的生成。血管紧张素受体亚型的特点血管紧张素受体亚型的特点 受体亚型受体亚型 AT1A AT1B AT2 氨基酸氨基酸/分子量分子量359/40855 359/40949363/41220与与AT1A同源同源94%34%AngAng亲和力亲和力 Ki1 nmol/L Ki 30 nmol/L Ki1 nmol/L Ki10 nmol/L 信息转导信息转导 G蛋白偶联，激活蛋白偶联，激活PLC、PLA2 PLD2、Ca2通道，抑制通道，抑制AC 激活蛋白酪氨酸激活蛋白酪氨酸 磷酸酯酶磷酸酯酶主要分布主要分布 肺、
5、血管、肝、肺、血管、肝、肾、脑肾、脑 肾上腺、肾上腺、脑垂体脑垂体胎胚组织、幼脑、胎胚组织、幼脑、肾上腺髓质肾上腺髓质、卵巢卵巢选择性拮抗剂选择性拮抗剂 洛沙坦洛沙坦 Ki50 nmol/L DTT PD123319 CGP42112A AngAT1PLC-PLD2 PLA2IP3 Ca2+i DAG PKCAAGqGiAC cAMP AT1信号转导通路信号转导通路 PG、TXA2LTPKACa2+内流，内流，Ca2+释放，释放，c-fos、c-myc、c-jun 表达表达对心血管功能的影响对心血管功能的影响 血压升高血压升高 心脏功能受影响小心脏功能受影响小 肾脏：尿生成减少；肾脏：尿生成减
6、少；AngAng抑制肾素分泌。抑制肾素分泌。内源性纤溶系统内源性纤溶系统 BK tPA ACE Ang PAI-1纤溶纤溶血栓形成血栓形成动脉硬化动脉硬化RAS与疾病的关系与疾病的关系 1.心血管疾病：心血管疾病：高血压、高血压、CHF、冠心病及、冠心病及 心血管重构等心血管重构等2.其它疾病其它疾病3.ACE 基因多态性与疾病基因多态性与疾病:心肌梗塞、心肌梗塞、LVH、肾功能恶化等、肾功能恶化等基基因因IgA肾病肾病(%)IDDM患者患者(例例)肾功正常肾功正常肾功恶化肾功恶化合并肾病合并肾病 不合并不合并DD0602319DI47403528I I530415 药代动力学分类药代动力学分
7、类:(1)卡托普利类似药卡托普利类似药 (2)前体药前体药(Prodrugs)(3)赖诺普利类似药赖诺普利类似药 化学结构分类化学结构分类:(1)含巯基类含巯基类 (2)含羧基含羧基类类 (3)含次膦酸基类含次膦酸基类 药动学特点：药动学特点：多为前药多为前药 多经肾排泄，多经肾排泄，部分双通道排泄部分双通道排泄 作用时间长于血浆作用时间长于血浆半衰期半衰期ACE卡托普利卡托普利(1)减少减少Ang生成：生成：舒张血管，改善全身及心、肾、脑血流舒张血管，改善全身及心、肾、脑血流动力学；动力学；减少醛固酮释放，减少水钠潴减少醛固酮释放，减少水钠潴留；留；抑制交感递质释放；抑制交感递质释放；逆转心
8、血管逆转心血管重构。重构。(2)保存保存BK的作用的作用(3)抗氧化与清除自由基作用抗氧化与清除自由基作用(4)其它：其它：肾素释放增加，肾素释放增加，Ang(1-7)生成增加生成增加疗效肯定的适应证疗效肯定的适应证高血压高血压 CHF心肌梗塞心肌梗塞 LVH糖尿病肾病糖尿病肾病 可能适应证可能适应证心肌缺血心肌缺血 动脉粥样硬化动脉粥样硬化脑血管意外脑血管意外 非糖尿病肾病非糖尿病肾病与Ang有关的反应：低血压、高血钾、肾功能受损。与BK有关的反应:咳嗽、血管神经性水肿。久用血锌降低或巯基引起 皮疹、味觉及嗅觉障碍，粒细胞减少、蛋白尿等。应用禁忌：肾动脉狭窄，严重梗阻性心肌病等禁用;严重心衰
9、、严重咳嗽、妊娠妇女等慎用。利尿药：常与排钾利尿药合用于高血压利尿药：常与排钾利尿药合用于高血压和和CHF，明显增效。，明显增效。-受体阻滞剂：可合用。受体阻滞剂：可合用。钙拮抗剂：与钙拮抗剂：与DHPsDHPs合用有明显协同作用，合用有明显协同作用，用于严重高血压或顽固高血压效果良好。用于严重高血压或顽固高血压效果良好。地高辛：卡托普利影响地高辛的肾清除。地高辛：卡托普利影响地高辛的肾清除。环加氧酶抑制剂：与强抑制剂合用疗效环加氧酶抑制剂：与强抑制剂合用疗效可降低。可降低。卡托普利卡托普利 captopril 口服吸收受食物影响，起效快，近口服吸收受食物影响，起效快，近50%原形肾排泄，其余
10、多以二硫化物形式排原形肾排泄，其余多以二硫化物形式排 泄，肾功不良者排泄减慢。泄，肾功不良者排泄减慢。应用：高血压、应用：高血压、CHF、MI后左室功能不后左室功能不 全、糖尿病、预防全、糖尿病、预防MI再发等。再发等。剂量：初始剂量剂量：初始剂量CHF 6.25mg tid,高血压高血压 25mg bid,日剂量不宜超过日剂量不宜超过150mg。依那普利依那普利 enalapril 前药前药,起效慢起效慢,长效长效,强效强效,肾功不良者清肾功不良者清除减慢。依那普利拉静脉用于不能口服者。除减慢。依那普利拉静脉用于不能口服者。赖诺普利赖诺普利 lisinopril 为依那普利拉的赖氨酸衍生物，
11、原形由肾为依那普利拉的赖氨酸衍生物，原形由肾排泄。长效，缓效，强效。排泄。长效，缓效，强效。苯那普利苯那普利 benazepril 前药，快效，长效，部分与葡萄糖醛酸结前药，快效，长效，部分与葡萄糖醛酸结合，主要经肾排泄，严重肾功不良者应减量。合，主要经肾排泄，严重肾功不良者应减量。福辛普利福辛普利 fosinopril 为次膦酸基前药，长效，部分与葡萄糖醛为次膦酸基前药，长效，部分与葡萄糖醛酸结合，胆、肾双通道排泄。酸结合，胆、肾双通道排泄。药名药名卡托普利卡托普利captopril 依那普利依那普利enalapril 赖诺普利赖诺普利lisinopril 苯那普利苯那普利benazepri
12、l福辛普利福辛普利fosinopril 活性基团活性基团SH COOR COOH COORPOOR 活性产物活性产物enalaprilatbenazeprilat fosinoprilat F(%)70 40 25 3734 T1/2(h)2 11 12 11(21)4*消消 除除肾肾 肾肾 肾肾 肾肾+(胆胆)胆胆+肾肾 剂量剂量(mg)12.5502.5101040 5201080次次/日日2312111T/P(%)4050804070104050 心脏重构（心脏重构（remodeling）包括心肌细胞和非肌细胞的包括心肌细胞和非肌细胞的肥大增生，伴左室形态结构的改变和心脏机械功能的肥大增
13、生，伴左室形态结构的改变和心脏机械功能的减退。见于高血压、冠心病、心律失常、心肌梗死等。减退。见于高血压、冠心病、心律失常、心肌梗死等。左心室肥厚（左心室肥厚（LVH）能降低冠状血管储备，是增加心能降低冠状血管储备，是增加心血管意外的发生率和死亡率的高独立危险因素。血管意外的发生率和死亡率的高独立危险因素。引起重构的因素：引起重构的因素：机械因素如压力负荷；机械因素如压力负荷；神经因神经因素如素如NE；内分泌因素如甲状腺素、内分泌因素如甲状腺素、Ang等。等。Ang的促生长作用的促生长作用主要通过磷酸肌醇系统诱导原癌基主要通过磷酸肌醇系统诱导原癌基因因(c-fos，c-myc，c-jun)表达
14、，还激活一些肽类生长表达，还激活一些肽类生长因子因子(如如PAF)的表达，后者可能也参与的表达，后者可能也参与LVH的发生。的发生。ACEI的逆转作用的逆转作用主要是影响心肌组织主要是影响心肌组织Ang的促生长的促生长作用而不仅仅是由于降压和去负荷产生的。不仅逆转作用而不仅仅是由于降压和去负荷产生的。不仅逆转心肌细胞的肥大增生，还可逆转心肌胶原的增生。心肌细胞的肥大增生，还可逆转心肌胶原的增生。输出量输出量 后负荷后负荷 前负荷前负荷 肾血流肾血流 全身阻力全身阻力+钠潴留钠潴留 肾素释放肾素释放 收缩血管收缩血管 醛固酮醛固酮 AO Ang Ang-缓激肽缓激肽 失活肽失活肽 加加 重重NA
15、释放释放血压血压ACEACEI心肌心肌重构重构抑制循环及局部组织RAS，抑制BK降解，从而降低心脏前后负荷，降低心肌耗氧量，使心输出量增加，心、脑、肾血流量增加；有利于CHF病人神经内分泌水平和心功能的恢复；阻止或逆转心肌及血管壁肥厚作用。组别组别例例数数病死率（病死率（%）6个月个月1年年地高辛地高辛利尿剂利尿剂1264452依那依那普利普利1272636病死率病死率降低降低4030组别组别例例数数病死率（病死率（%）延长延长生命生命2年年3年年肼屈嗪肼屈嗪硝酸酯硝酸酯401253710月月依那依那普利普利403182318月月病死率病死率降低降低2814CONSENSUSVHeFT AMI
16、后早期应用后早期应用ACEI可降低病死率，对伴可降低病死率，对伴左室功能障碍或前壁梗死者效果较好左室功能障碍或前壁梗死者效果较好。减轻减轻AMIAMI病人的左室重构，从而减小左室重病人的左室重构，从而减小左室重构所诱发的心脏泵功能障碍、心脏性猝死；构所诱发的心脏泵功能障碍、心脏性猝死；缩小梗塞面积，缩小梗塞面积，减少再梗塞的发生；减少再梗塞的发生；减少梗塞后心衰的发生；减少梗塞后心衰的发生；减轻心肌缺血再灌注损伤减轻心肌缺血再灌注损伤。实验：给高血压高胆固醇大鼠每天口服喹那普利实验：给高血压高胆固醇大鼠每天口服喹那普利50mg/kg50mg/kg，血总胆固醇下降，血总胆固醇下降34%34%，甘油三酯下降，甘油三酯下降41%41%；给高脂血症家兔服用卡托普利治疗给高脂血症家兔服用卡托普利治疗9 9个月，使个月，使ASAS明明显减轻。显减轻。可能机制：可能机制：与与ACEIACEI降血压的作用减少了脂质的跨降血压的作用减少了脂质的跨血管内转运或降低了粥样斑块的活动性有关。血管内转运或降低了粥样斑块的活动性有关。与与ACEIACEI抑制血管壁抑制血管壁RASRAS系统有关，如影响以下系统有关
