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1、思诺思思诺思 重归自然睡眠安全解决失眠困扰重归自然睡眠安全解决失眠困扰睡眠基本知识睡眠一种意识相对不清以及随意运动肌肉处于静息情况下的生理状态，需要进行周期性循环睡眠是健康的重要组成部分机体复原大脑对白天的经历进行整合和巩固(记忆、学习)我们并非为了睡眠而睡眠，而是为了第二天能保持清醒和活力睡眠影响人们的健康和生活质量睡眠结构 正常睡眠周期分5个阶段 非快动眼睡眠(NREM)浅睡眠，1/2期睡眠 深睡眠，3/4期睡眠 快动眼睡眠(REM)每个周期90-110分钟 每晚有4-5个周期睡眠结构 1期睡眠，占总睡眠时间约5%处于半睡半醒之间 眼球活动缓慢 肌肉活动放缓 易被唤醒 2期睡眠，占总睡眠时
2、间约50%大脑活动减慢 呼吸均匀 眼动停止睡眠结构 3/4期睡眠，占总睡眠时间约25%对恢复体力起重要作用 肌肉活动消失 很难唤醒 快动眼睡眠，占总睡眠时间约20%大脑对白天的经验进行整合 呼吸加快、变浅、不规则 眼球向各方向快速跳动，肢体肌肉暂时瘫痪CCMD-3失眠症状标准(1)以失眠为唯一症状(2)极度关注失眠结果优势观念 严重标准:因对睡眠数量,质量不满引 起苦恼及社会功能受损.病程标准:至少每周三次已一个月失眠分类 一过性失眠 短期失眠 慢性失眠一过性失眠 持续少于1周 常由突然的压力或环境改变引起 常见的突发因素包括 陌生的睡眠环境 情景压力 突然患病 工作倒班 跨时区旅行 药物作用
3、，如尼古丁、咖啡因短期失眠 多于1周、少于3周 常由下列较严重的因素引起 丧偶 身体疾病/住院 感情创伤 疼痛 较大的生活压力 婚姻 迁居慢性失眠 持续时间超过3周 常与身体或精神疾病有关 由酒精或药物滥用引起Ganguli et al.1996;Hohagen et al.1993;Katz and McHorney 1998失眠问题失眠问题2/3的(53 to 83%)失眠为慢性疾病，需要长期治疗 Ganguli et al.1996;Hohagen et al.1993;Katz and McHorney 19981长期每日用催眠药(4 周)增加产生药物依赖的危险World Psychi
4、atric Association 199272%的失眠者有非夜间的睡眠诉说Jooste 20002/3的失眠(49 to 83%)患者的诉说多变Hohagen et al.1994 23关注不必要的每日和长期服关注不必要的每日和长期服用催眠药用催眠药服用服用催眠药催眠药 按照患者的睡眠诉说服用按照患者的睡眠诉说服用 仅在出现症状时仅在出现症状时 每日每日,不提倡不提倡 非每日非每日/间断间断 =按需治疗按需治疗治疗的新方法治疗的新方法Hajak 2001WHO失眠药物的治疗原则 最小有效剂量 间隙治疗 短期使用n 药物药物按需治疗按需治疗 n 与心理行为治疗联合与心理行为治疗联合Espie
5、et al.1989;Lacks&Morin 1992;Morin et al.1989,1994;Murtagh&Greenwood 1995有效和安全的有效和安全的药是什么？药是什么？?服用服用 催眠药催眠药 感到可能睡不好，上床前感到可能睡不好，上床前15分钟分钟 上床后上床后30分钟不能入睡分钟不能入睡 夜间醒后不能再入睡，在预定起床时夜间醒后不能再入睡，在预定起床时间前间前5小时小时按需按需用催眠药治疗原则用催眠药治疗原则Hajak 2001 1.促进促进 如睡如睡 2.保持保持睡眠睡眠 3.长期疗效长期疗效无耐受性无耐受性 4.广的广的治疗范围治疗范围(过量无中毒过量无中毒)5.改
6、善改善睡眠质量睡眠质量 6.保持或恢复保持或恢复正常的睡眠结构正常的睡眠结构 7.提高白天的提高白天的 良好感和竞争性良好感和竞争性 8.无无残留残留效应效应 9.无无 不良反应不良反应10.无药物无药物相互作用相互作用11.不引起不引起滥用滥用 或依赖或依赖12.没有没有撤药撤药 或反跳效应或反跳效应European Experts Evaluation of Sleep Promoting Agents,Germany 1999理想的安眠药标准理想的安眠药标准催眠药物依赖和撤药反应处理1.撤药综合症(6个月者占20%)(1)寻药行为 (2)知觉过敏(光,听,痛)(3)全身不适(酸痛,厌食,
7、体重减轻)(4)心理反应 失眠-焦虑,紧张和不安 (5)严重者出现抽搐或精神病2.预防 (1)使用时间限制在2-4周之内 (2)存在焦虑,忧郁者撤药前使用抗抑郁药 (3)撤药过程 8-12周 (4)重复解释,保证,监督 (5)改用非苯二氮卓类药 思诺思的化学结构 咪唑吡啶类 酒石酸唑吡坦思诺思的药代学特点 迅速从肠胃道吸收：Tmax=1.6小时 半衰期短：T1/2=2.5小时 代谢产物无活性 下列人群使用时注意老年人：剂量减少肾功能障碍：无需剂量调整肝功能障碍：减量使用思诺思临床药理学 非苯二氮卓类的化学结构 快速起效，短半衰期药物，仅2.4小时 不影响睡眠结构 有利于GABA能传递 唑吡坦特
8、异性选择 GABA-A 受体复合物的中产生催眠作用的 1 受体亚型 催眠作用远远大于其他药理学作用 极小的依赖及耐受 反复用药不产生蓄积作用思诺思作用机制 选择性作用于-氨基丁酸/苯二氮卓复合物上的1受体1受体：催眠作用2受体：肌肉松弛、抗焦虑、抗惊厥作用3受体：作用至今不明，估计与肌肉松弛作用相关 使-氨基丁酸受体对-氨基丁酸位点A的亲和力得到增强 来自脑的兴奋性冲动得以抑制 导入睡眠*%改变改变-15-55152535451-23-45-67-8唑比坦唑比坦*p 0.008 唑比坦按需治疗唑比坦按需治疗 安慰剂按需用安慰剂按需用研究周数研究周数治疗效果治疗效果(CGI)Walsh et a
9、l.,200002468101-23-45-67-8每每2周的药片数周的药片数研究周数研究周数 唑比坦按需治疗唑比坦按需治疗安慰剂按需用安慰剂按需用服用药片服用药片Walsh et al.,Sleep,2000患者长期用药量少患者长期用药量少57020406080100 无改善睡眠困难的患者评估睡眠困难的患者评估%患者患者412396523安慰剂按需用安慰剂按需用唑比坦按需治疗唑比坦按需治疗P 0.099%唑比坦唑比坦 安全安全上市后观察上市后观察(N=16,944)Hajak and Bandelow,1998思诺思有效性分钟分钟睡眠滞后期睡眠滞后期总睡眠时间总睡眠时间分钟分钟J.K.Wal
10、sh et al.Human Psychopharmacology 1998;13:191-198思诺思有效性女性失眠患者(PSG)分钟分钟睡眠滞后期睡眠滞后期夜醒次数夜醒次数次数次数总睡眠时间总睡眠时间分钟分钟A.Besset et al.,Drugs Exp Clin Res 1995,21;(4):161-169(n=1188)思诺思不影响自然的睡眠结构老年失眠患者安慰剂安慰剂思诺思思诺思第第30天天思诺思思诺思第第90天天思诺思思诺思第第180天天*p0.001*p0.005*p0.02D.Leger et al.Archives of Gerontology and Geriatri
11、cs,1999;29:165-173 思诺思保持白天认知功能字数字数立即回忆立即回忆延迟回忆延迟回忆字数字数A.Vermeeren et al.Acta Therapeutica 1995;21:47-64(n=1112)思诺思与安定类药物疗效比较 思思诺诺思思 1 10 0 m mg g (n n=2 26 69 9)羟羟基基安安定定 1 15 5 m mg g (n n=2 27 72 2)安安慰慰剂剂 (n n=8 89 9)睡睡眠眠潜潜伏伏期期 (m mi in n)2 24 4 2 26 6.2 2 2 29 9.3 3 睡睡眠眠效效率率 (%)9 90 0.3 3*8 89 9.5
12、 5*8 86 6.6 6 夜夜间间觉觉醒醒百百分分比比 4 4.1 1*4 4.7 7 5 5.2 2 总总体体夜夜间间觉觉醒醒时时间间 1 19 9.2 2*2 21 1.6 6 2 28 8.6 6 暂时性失眠效果客观评定暂时性失眠效果客观评定 (PSG)PSG)：单次使用药物后单次使用药物后7.57.5小时小时Erman,Sleep Reseach,1995*与安慰剂相比与安慰剂相比,具有显著性差异具有显著性差异(p 10 年的临床使用经验 80 多个国家上市 76,000 多例参加140 项临床试验 全球已使用约100亿的失眠治疗夜唑比坦唑比坦 被广泛证明被广泛证明Darcourt
13、et al.,1999;Holm and Goa,2000 n “唑吡坦在失眠病人中具有非常好的耐受性唑吡坦在失眠病人中具有非常好的耐受性”Review:Holm&Goa,Review:Holm&Goa,Drugs 59Drugs 59,2000,2000 (in recommended dose)(in recommended dose)n 自发的副反应报道主要集中在自发的副反应报道主要集中在 -镇静镇静(睡意睡意,头晕头晕)-2/3 -2/3的情况发生在治疗的第一个星期的情况发生在治疗的第一个星期n 增加剂量仅产生很少的疗效增加，却会增加副反应发生风险增加剂量仅产生很少的疗效增加，却会增加
14、副反应发生风险n 老年人中的剂量必须减少老年人中的剂量必须减少 唑吡坦安全特性结论唑吡坦安全特性结论安定安定类药物依赖性的产生失眠失眠焦虑焦虑癫痫癫痫耐受性耐受性依赖性依赖性反跳性失眠反跳性失眠药物治疗药物治疗继续治疗继续治疗加大剂量加大剂量无法终止无法终止n 全球报道发生依赖性的数例报道全球报道发生依赖性的数例报道(总共接近：总共接近：20)20)n 在德国应用在德国应用1010年的报告：滥用年的报告：滥用(6 (6 例例),),戒断症状戒断症状(12(12 例例),),依赖性依赖性 （19 19 例例)Commission of the German Medical Commission
15、of the German Medical Profession,Adverse Event Report List,DProfession,Adverse Event Report List,DAZ 12AZ 12,1999 1999 n 唑吡坦不包括在全美唑吡坦不包括在全美8383种最易滥用药物的排行榜中种最易滥用药物的排行榜中 Department of Health and Human Services Department of Health and Human Services Substance Abuse and MentalSubstance Abuse and Mental
16、 Health Services Adminstration,1997 Health Services Adminstration,1997 唑吡坦依赖性唑吡坦依赖性/滥用可能性滥用可能性思诺思与其他安眠药物的比较药物名称作用受体半衰期(小时)影响睡眠结构残余作用记忆影响耐受性依赖性反跳性失眠思诺思12.5-三唑仑1+2+32.4+艾司唑仑1+2+36.8-+-+氟安定1+2+352-100+-咪哒唑仑1+2+32-+-+-佐匹克隆1+25-+-安定1+2+320-60+思诺思思诺思与安定安定类药物比较优势(如：艾司唑仑)不影响睡眠周期 较少的早晨镇静作用 较少的记忆影响替代安定安定类药物方案Godderis J,Cluydts R.,J Sleep Res 1992;I:83Godderis J,Cluydts R.,J Sleep Res 1992;I:83基线基线第第2 2晚晚第第8 8晚晚第第9 9晚晚第第1414晚晚BZDBZD1/21/2BZD+BZD+思诺思思诺思5 5mgmg思诺思思诺思1010mgmgBZD:BZD:三唑仑三唑仑 0.25 0.25mgmg氯甲西泮氯甲
