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1、帕金森病药物治疗帕金森病药物治疗进展进展 锥体外系的解剖锥体外系的解剖(1)定义定义:锥体外系是运动系统的一个组锥体外系是运动系统的一个组成部分成部分,广义的说锥体系以外的所有广义的说锥体系以外的所有运动神经核和运动神经传导束。运动神经核和运动神经传导束。锥体外系的主要组成部分是基底神锥体外系的主要组成部分是基底神经节。经节。按功能分部分：纹状体、苍白球按功能分部分：纹状体、苍白球外侧部、外侧部、GPi-SNrGPi-SNr复合物、黑质致密复合物、黑质致密部、丘脑底核。部、丘脑底核。锥体外系的解剖锥体外系的解剖(2)尾状核尾状核壳核壳核 新纹状体新纹状体苍白球苍白球外侧部外侧部基底神经节基底神
2、经节豆状核豆状核黑质黑质丘脑底核丘脑底核网状部网状部致密部致密部内侧部内侧部GPi-SNr复合物复合物(GPi）（SNr）锥体外系疾病的临床表现锥体外系疾病的临床表现肌张力变化：增强、减低、游走性。肌张力变化：增强、减低、游走性。不自主运动：舞蹈样动作、手足徐不自主运动：舞蹈样动作、手足徐动、震颤、扭转痉挛等。动、震颤、扭转痉挛等。肌张力增高运动减少肌张力增高运动减少肌张力减低运动增加肌张力减低运动增加 锥体束与锥体外系损害鉴别锥体束与锥体外系损害鉴别锥体束损害锥体束损害锥体外系损害锥体外系损害肌张力改变肌张力改变 折刀样增高折刀样增高铅管样、齿轮样铅管样、齿轮样肌张力分布肌张力分布 上肢屈肌
3、、下肢伸上肢屈肌、下肢伸肌肌四肢伸屈肌和躯四肢伸屈肌和躯干屈肌干屈肌不自主运动不自主运动 无无有有腱反射腱反射亢进亢进正常或轻度增高正常或轻度增高巴彬斯基征巴彬斯基征 阳性阳性阴性阴性自主运动自主运动不能不能存在或轻度障碍存在或轻度障碍锥体外系的神经递质锥体外系的神经递质1、与基底节功能有关的递质：、与基底节功能有关的递质：兴奋性：兴奋性：Glu、Ach 抑制性：抑制性：GABA、DA、5HT、PD的发病机制：的发病机制：黑质变性，黑质内多巴胺能神经黑质变性，黑质内多巴胺能神经元丧失，元丧失，DA下降。下降。纹状体内纹状体内Ach相对增加。相对增加。中枢多巴胺受体中枢多巴胺受体D1 D5受体五
4、个受体亚型受体五个受体亚型D1受体族受体族:激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶(cAMP)D1（D1A）、）、D5(D1B)D2受体族：受体族：与该酶无关与该酶无关 D2(D2A)、D3(D2B)、D4(D2C)PD病理主要涉及病理主要涉及D2受体，即受体，即D受体激动受体激动剂有效。但剂有效。但D受体对受体对D2受体有允许作用，受体有允许作用，即即D2受体功能的表达须有受体功能的表达须有D1受体的激动。受体的激动。多巴胺转运蛋白（多巴胺转运蛋白（DAT）位于位于DA能神经元突触前膜能神经元突触前膜功能：功能：DA能神经元发放的冲动后，再能神经元发放的冲动后，再摄取突触间隙的摄取突触间隙的DA，
5、以中止神经细胞，以中止神经细胞间的信息传递。间的信息传递。PD病人早期病人早期DAT水平明显降低水平明显降低意义：意义：、有助于、有助于PD的早期确诊的早期确诊 、有助于、有助于PD病因的阐明和预防病因的阐明和预防PD治疗进展史治疗进展史1877年年 Charcot 首先用颠茄首先用颠茄1961年年 Birkmayer 静注静注L-PD1962年年 Gerstenbrand 口服口服L-PD1967年年 Birkmayer L-PD+外周脱外周脱 羧酶抑制剂羧酶抑制剂1974年年 Calne 溴隐亭溴隐亭1975年年 Brikmayer BAO-B抑制剂抑制剂1981年年 Lieberman
6、其他受体激动剂其他受体激动剂 PD分类分类原发性：慢性神经系统退行性变原发性：慢性神经系统退行性变继发性（继发性（PD综合征）综合征）脑炎、锰、脑炎、锰、CO、药物、脑动脉粥样硬化、药物、脑动脉粥样硬化脑动脉粥样硬化性脑动脉粥样硬化性PDPD综合征特点：综合征特点：1 1、无震颤、无震颤2 2、动脉硬化伴假性球麻痹、情绪不稳、智能减退、动脉硬化伴假性球麻痹、情绪不稳、智能减退3 3、锥体束征、锥体束征4 4、病程阶梯样进展、病程阶梯样进展5 5、左旋多巴无效、左旋多巴无效PD分类分类症状性（症状性（PD叠加叠加Syn、异质性系统变性）、异质性系统变性）起病时为明显少动和强直而无震颤起病时为明显
7、少动和强直而无震颤;病程进展快病程进展快;出现基底节以外的神经系统体征出现基底节以外的神经系统体征;应用左旋多巴疗效短暂或无效。应用左旋多巴疗效短暂或无效。帕金森病帕金森病诊断标准诊断标准、静止性震颤、肌强直、运动徐、静止性震颤、肌强直、运动徐缓、姿势反射减少四个症状和体征缓、姿势反射减少四个症状和体征中的二个。中的二个。、排除帕金森综合征。、排除帕金森综合征。、必要时可结合左旋多巴实验或、必要时可结合左旋多巴实验或阿朴吗啡实验。阿朴吗啡实验。修订的帕金森病诊断标准修订的帕金森病诊断标准下列三项以上：下列三项以上：、起病：一个或多个肢体的运动缓慢、起病：一个或多个肢体的运动缓慢、静止性震颤。静
8、止性震颤。、明显的单侧分布起病形式。、明显的单侧分布起病形式。、铅管样或齿轮样强直，伴有面部、躯、铅管样或齿轮样强直，伴有面部、躯干或肢体的运动减少，姿势反射异常等。干或肢体的运动减少，姿势反射异常等。、LDP治疗两个月内反应良好。（改治疗两个月内反应良好。（改善善25%以上）以上）不支持不支持PD诊断的症状和体征诊断的症状和体征锥体外系损害只能仅有腱反射亢进锥体外系损害只能仅有腱反射亢进,无典无典型的锥体束征。型的锥体束征。下运动神经元损害下运动神经元损害失用性步态障碍失用性步态障碍小脑症状、意向性震颤小脑症状、意向性震颤凝视麻痹凝视麻痹明显的痴呆伴轻度锥体外系症状明显的痴呆伴轻度锥体外系症
9、状严重的自主神经功能障碍。严重的自主神经功能障碍。临床表现(1)1.1.静止性震颤：是由于相互拮抗的肌群发生节律静止性震颤：是由于相互拮抗的肌群发生节律的交替收缩所致，多从一侧上肢的远端开始，的交替收缩所致，多从一侧上肢的远端开始，逐渐扩展至同侧下肢及对侧上、下肢。逐渐扩展至同侧下肢及对侧上、下肢。典型的典型的震颤为手指呈震颤为手指呈“搓丸样搓丸样”。老年患者常无；老年患者常无；当行走时、情绪紧张时明显；当行走时、情绪紧张时明显；睡眠时消失，感染和肺炎时消失；睡眠时消失，感染和肺炎时消失；对天气变化比较敏感。对天气变化比较敏感。临床表现(2)2.2.肌强直（肌强直（rigidityrigidi
10、ty）：）：肌张力增高，呈齿轮样或铅管样强直，四肌张力增高，呈齿轮样或铅管样强直，四肢、躯干、颈部、面部的肌肉均发生强直，故肢、躯干、颈部、面部的肌肉均发生强直，故患者表现一种特殊姿势：头部前倾，躯干俯屈，患者表现一种特殊姿势：头部前倾，躯干俯屈，前臂内收，下肢这髋及膝关节略为弯曲。前臂内收，下肢这髋及膝关节略为弯曲。肌强直可导致骨关节痛，易误诊为骨关节病。肌强直可导致骨关节痛，易误诊为骨关节病。3.3.运动徐缓（运动徐缓（bradykinesiabradykinesia）随意运动）随意运动缓慢、减少，加上肌张力增高。面具脸缓慢、减少，加上肌张力增高。面具脸,写字过小征。讲话慢，语音低沉且单调
11、，写字过小征。讲话慢，语音低沉且单调，唾液难于咽下，大量流涎，严重时吞咽唾液难于咽下，大量流涎，严重时吞咽食物也困难。食物也困难。影响呼吸肌时，呼吸不畅，易误诊为肺影响呼吸肌时，呼吸不畅，易误诊为肺炎。炎。慌张言语：构音不全、重复言语、口吃慌张言语：构音不全、重复言语、口吃等。等。临床表现(3)4.4.姿势反射减少姿势反射减少 走路时双上肢前后摆动的走路时双上肢前后摆动的“联合动作联合动作”减少甚至不摆动。步态的障碍减少甚至不摆动。步态的障碍表现为起步较难，一旦迈步后即以碎步向前表现为起步较难，一旦迈步后即以碎步向前冲，不能及时停步，称之为冲，不能及时停步，称之为“慌张步态慌张步态”。5.5.
12、其它症状其它症状:如顽固性便秘、出汗多、面部皮如顽固性便秘、出汗多、面部皮脂分泌多等。大多有情绪低落，甚至忧郁症脂分泌多等。大多有情绪低落，甚至忧郁症状。早期认知功能正常，晚期有认知功能障状。早期认知功能正常，晚期有认知功能障碍。少数病人晚期出现痴呆。碍。少数病人晚期出现痴呆。临床表现(3)影响因素：影响因素：1、气候：干燥、凉爽和气压较高的感觉、气候：干燥、凉爽和气压较高的感觉较好。较好。2、情绪变化、情绪变化 3、过度疲劳、精神紧张和全身感染等、过度疲劳、精神紧张和全身感染等临床前期的依据1、80的纹状体的纹状体DA缺失缺失2、50黑质细胞缺失黑质细胞缺失3、伴发黑质、伴发黑质Lewy体变
13、性体变性4、出现短暂的发病前无法掩盖的症状、出现短暂的发病前无法掩盖的症状如情绪压抑或忧伤，短暂的肢体震颤（一侧）如情绪压抑或忧伤，短暂的肢体震颤（一侧）5、在、在18Fdopa的的PET扫描中发现临床前扫描中发现临床前异常。异常。6、基底节区多巴胺转运蛋白减少。、基底节区多巴胺转运蛋白减少。7、病侧基底节区多巴胺、病侧基底节区多巴胺D2受体功能上调受体功能上调改良改良Hoeh-Yahr分级法分级法0级级 无体征无体征1级级 单侧患病单侧患病1.5级级 单侧患病单侧患病,并影响到中轴的肌肉并影响到中轴的肌肉2级级 双侧患病双侧患病,无平衡障碍无平衡障碍.2.5级级 轻度双侧患病轻度双侧患病,姿
14、势反射稍差姿势反射稍差,尚能纠正尚能纠正3级级 轻至中度双侧患病轻至中度双侧患病,姿势不稳姿势不稳,尚能自理尚能自理4级级 重度病残重度病残,仍能自己站立或行走仍能自己站立或行走5级级 不能起床不能起床,或生活在轮椅上或生活在轮椅上.一般治疗原则1.1.鼓励病人多做主动运动，多参加社会活鼓励病人多做主动运动，多参加社会活动，以防止过早衰退。动，以防止过早衰退。2.2.饮食：早、中餐以碳水化合物为主，晚饮食：早、中餐以碳水化合物为主，晚上以蛋白质为主。上以蛋白质为主。3.3.药物或手术治疗均不能达到根治或延缓药物或手术治疗均不能达到根治或延缓疾病进展的目的。疾病进展的目的。4.4.症状治疗是恢复
15、病残的功能症状治疗是恢复病残的功能,而不是消除而不是消除全部症状和体征全部症状和体征,必须长期坚持服药。必须长期坚持服药。PD早期的治疗早期的治疗 非药物治疗非药物治疗健康教育、功能锻炼、营养、康复治疗健康教育、功能锻炼、营养、康复治疗神经保护治疗神经保护治疗初发症状的治疗初发症状的治疗神经保护治疗神经保护治疗多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂谷酰胺释放抑制剂：利鲁唑（谷酰胺释放抑制剂：利鲁唑（riluzole）谷酰胺拮抗剂：立马醋胺（谷酰胺拮抗剂：立马醋胺（remacemide）神经营养因子神经营养因子辅酶辅酶Q10抗氧化剂抗氧化剂单胺氧化酶单胺氧化酶B型抑制剂型抑制剂儿茶酚氧位甲基转移酶抑制
16、剂儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂神经保护可能机制神经保护可能机制抗氧抗氧 化作用化作用兴奋性氨基酸抑制剂兴奋性氨基酸抑制剂钙通道阻断剂钙通道阻断剂线粒体生物能激动剂线粒体生物能激动剂抗炎药抗炎药营养作用营养作用抗凋亡抗凋亡抗蛋白积聚制剂抗蛋白积聚制剂药物治疗原则(1)1.1.最小剂量，最佳效果：增加至既无副作最小剂量，最佳效果：增加至既无副作用而症状改善约用而症状改善约8080左右。或在获得最左右。或在获得最佳疗效后将剂量减少佳疗效后将剂量减少15152020为宜。为宜。2.2.早期如只有动作徐缓或轻度震颤，又不早期如只有动作徐缓或轻度震颤，又不影响日常活动，则暂延缓治疗。早期轻影响日常活动，则暂延缓治疗。早期轻症病例一般以一种抗帕金森病药治疗为症病例一般以一种抗帕金森病药治疗为宜，对于晚期或重症病例也可以二种及宜，对于晚期或重症病例也可以二种及多种药物并用。多种药物并用。药物治疗原则(2)但如高龄起病患者则可首选高效抗但如高龄起病患者则可首选高效抗帕金森病药物，无需顾虑长期口服帕金森病药物，无需顾虑长期口服药造成的困难。药造成的困难。3.3.长期服药过程，虽然剂量不变，也长期服药过程，虽
