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1、l脑出血脑出血(intracerebralhemorrhage,ICH)(intracerebralhemorrhage,ICH)的多种严重继发症状的多种严重继发症状,如如:脑水肿、颅内脑水肿、颅内压增高、脑疝等与患者预后密切相关压增高、脑疝等与患者预后密切相关,其其中脑水肿是中脑水肿是ICHICH后神经元受第二次打击的后神经元受第二次打击的中心环节中心环节,也是也是ICHICH后继发性脑损伤的主要后继发性脑损伤的主要标志标志,通过恶化脑组织的血供和神经细胞通过恶化脑组织的血供和神经细胞内环境紊乱等加重神经细胞损伤。成为内环境紊乱等加重神经细胞损伤。成为ICHICH致死致残关键因素和病理基础。
2、本文致死致残关键因素和病理基础。本文就目前国内外有关脑出血后脑水肿发生的就目前国内外有关脑出血后脑水肿发生的病理学及生物学方面的研究及临床治疗的病理学及生物学方面的研究及临床治疗的进展作一综述。进展作一综述。l传统观念认为脑出血超早期传统观念认为脑出血超早期(30min-6h)(30min-6h)脑水肿是快速出现的血管源性或细胞毒脑水肿是快速出现的血管源性或细胞毒性水肿，但是通过狗自体血注射到脑内性水肿，但是通过狗自体血注射到脑内30min30min后后 制作的脑水肿模型制作的脑水肿模型 结果发现血结果发现血肿周围水肿中存在大量的血清成分肿周围水肿中存在大量的血清成分11。提示脑水肿的形成与血
3、肿的血浆成分有提示脑水肿的形成与血肿的血浆成分有关，是关，是血凝块回缩血凝块回缩所至。所至。l agneragner等等22利用利用猪脑出血模型猪脑出血模型证实了证实了血凝块回缩理论。他们发现血凝块回缩理论。他们发现,血液注射后血液注射后1 1血肿周围水肿已经形成，而此时血脑血肿周围水肿已经形成，而此时血脑屏障依然完整。血肿与周围组织之间流屏障依然完整。血肿与周围组织之间流体静力压的梯度也与血肿周围水肿形成体静力压的梯度也与血肿周围水肿形成有关有关33。实验证实，脑出血后。实验证实，脑出血后1-4h1-4h内内2/32/3的患者的患者头颅头颅CTCT显示血肿周围的低密度病显示血肿周围的低密度病
4、灶灶44。血块周围的低密度边缘是血块回。血块周围的低密度边缘是血块回缩所致缩所致 。lMRMR显示显示：超早期：超早期T1T1、T2T2可显示灶周的水可显示灶周的水样信号，样信号，DWIDWI显示灶周显示灶周ADCADC（表面扩散系（表面扩散系数）值升高，但电镜未发现血管内皮细数）值升高，但电镜未发现血管内皮细胞开放，胞开放，3h3h之内之内EvanEvans s蓝蓝 不能通过不能通过BBBBBB而出现在灶周组织而出现在灶周组织 55，即超早期无血即超早期无血管源性脑水肿的证据管源性脑水肿的证据.。波谱分析：波谱分析：发病后发病后60min60min内或内或24h24h均可看到灶周组织均可看到
5、灶周组织（无）典型的乳酸双峰（无）典型的乳酸双峰66。即超早期亦。即超早期亦无细胞毒性脑水肿的证据。无细胞毒性脑水肿的证据。l临床微创血肿引流术临床微创血肿引流术中发现，当穿刺针中发现，当穿刺针位于血肿中心时引流效果差，位于血肿位于血肿中心时引流效果差，位于血肿周边时常常可以引流半固态的血液以及周边时常常可以引流半固态的血液以及 较多的淡红色脑脊液样的液体，现已证较多的淡红色脑脊液样的液体，现已证实这种淡红色脑脊液样的液体相当一部实这种淡红色脑脊液样的液体相当一部分时是血块回缩释放出的血清成分分时是血块回缩释放出的血清成分77。l脑出血脑出血 后后30min 30min 6h6h即有水肿出现即
6、有水肿出现,而而此时血脑屏障破坏并不明显此时血脑屏障破坏并不明显,拮抗凝血酶拮抗凝血酶的作用并不能抑制此期脑水肿的发生。的作用并不能抑制此期脑水肿的发生。因此此阶段凝血酶的作用不占主导地位因此此阶段凝血酶的作用不占主导地位,而流体静力压、血块凝缩可能是脑水肿而流体静力压、血块凝缩可能是脑水肿形成主要原因。以上研究形成主要原因。以上研究结果提示：流结果提示：流体静力压、血块凝缩是脑出血体静力压、血块凝缩是脑出血 超早期超早期（30min 30min 6h6h）灶周水肿主要原因）灶周水肿主要原因。其其水肿是非真正意义上的脑水肿。水肿是非真正意义上的脑水肿。l凝血级联反应的启动在脑出血急性期水凝血级
7、联反应的启动在脑出血急性期水肿的形成中起重要作用。研究表明在血肿的形成中起重要作用。研究表明在血肿形成肿形成6h6h时血脑屏障完整性开始破坏，时血脑屏障完整性开始破坏，2424小时后小时后,同侧大脑半球血脑屏障的渗透同侧大脑半球血脑屏障的渗透性明显增高性明显增高88。实验已证实这种脑出血。实验已证实这种脑出血急性期血脑屏障破坏的急性期血脑屏障破坏的主要因素是凝血主要因素是凝血酶，酶，HbHb、“活化活化”的白细胞也参与了这的白细胞也参与了这种病理过程种病理过程99。l全血或加有凝血酶原复合物的血浆注入全血或加有凝血酶原复合物的血浆注入鼠脑基底节可诱发脑水肿鼠脑基底节可诱发脑水肿 ，注射，注射5
8、 5u u凝血凝血酶可引起明显的水肿酶可引起明显的水肿1010 加入凝血酶拮加入凝血酶拮抗剂水蛭素抗剂水蛭素(hirudin)(hirudin)、肝素等可抑制肝素等可抑制脑水肿的形成。注入未凝血的血浆或血脑水肿的形成。注入未凝血的血浆或血清则未能诱发水肿的形成清则未能诱发水肿的形成 。l高选择性凝血酶抑制剂高选择性凝血酶抑制剂-NAPA-NAPA可使脑出可使脑出血引起的水肿减轻。血引起的水肿减轻。amadaamada等最近用特等最近用特效抗凝血酶药物阿加曲班效抗凝血酶药物阿加曲班(argatroban)(argatroban)对脑出血患者进行抗凝血酶治疗发现对脑出血患者进行抗凝血酶治疗发现,脑
9、脑水肿得到改善。凝血酶拮抗剂水蛭素血水肿得到改善。凝血酶拮抗剂水蛭素血肿腔内注射灶周水肿以减轻肿腔内注射灶周水肿以减轻1111。l 脑出血后血液迅速凝固产生的大量凝血脑出血后血液迅速凝固产生的大量凝血酶酶 ，通过激活凝血酶受体使毛细血管内，通过激活凝血酶受体使毛细血管内皮细胞发生收缩皮细胞发生收缩,细胞间隙增大细胞间隙增大,紧密紧密连接开放连接开放,从而增加血脑屏障（从而增加血脑屏障（BBBBBB）的）的通透性。导致了血管源性脑水肿的产生。通透性。导致了血管源性脑水肿的产生。血脑屏障受到凝血酶的破坏后血脑屏障受到凝血酶的破坏后,更多的凝更多的凝血酶原通过血脑屏障进入脑实质转变为血酶原通过血脑屏
10、障进入脑实质转变为凝血酶，引起脑组织进一步的破坏。凝血酶，引起脑组织进一步的破坏。l尽管血凝块中凝血酶的产生总量和时间还不清尽管血凝块中凝血酶的产生总量和时间还不清楚楚,但已知道但已知道1ml1ml全血可产生全血可产生260260360360凝血酶。凝血酶。在血凝块中在血凝块中,凝血酶原转化成凝血酶的多少与凝血酶原转化成凝血酶的多少与血肿周围脑水肿的程度一致。凝血酶可能在凝血肿周围脑水肿的程度一致。凝血酶可能在凝血块中持续产生直到凝血酶原耗竭。凝血酶的血块中持续产生直到凝血酶原耗竭。凝血酶的作用是双向的作用是双向的1212，低浓度的凝血酶（低浓度的凝血酶（1U1U）通过）通过凝血酶受体促进基因
11、表达和神经元、神经胶质凝血酶受体促进基因表达和神经元、神经胶质细胞的生长；高浓度的凝血酶细胞的生长；高浓度的凝血酶(5U)(5U)会导致神经会导致神经细胞的凋亡。细胞的凋亡。l以上研究结果提示：脑出血急性早期以上研究结果提示：脑出血急性早期（6-486-48小时）脑水肿是凝血酶破坏血脑小时）脑水肿是凝血酶破坏血脑屏障所致的细胞外间隙水肿为特点的血屏障所致的细胞外间隙水肿为特点的血管源性脑水肿为主。无细胞毒性脑水肿。管源性脑水肿为主。无细胞毒性脑水肿。l在脑出血急性中、后期（在脑出血急性中、后期（2-21d2-21d）HbHb及其及其分解产物对脑水肿的形成起重要作用。分解产物对脑水肿的形成起重要
12、作用。血凝块周围脑水肿在血凝块周围脑水肿在3 37 7达到高峰。达到高峰。除了凝血酶引起的血管源性脑水肿继续除了凝血酶引起的血管源性脑水肿继续存在以外存在以外,此间主要是红细胞溶解释放此间主要是红细胞溶解释放的的HbHb诱导的细胞毒性脑水肿。诱导的细胞毒性脑水肿。HbHb可模拟可模拟脑水肿的形成。脑水肿的形成。l大鼠基底节区注入溶解红细胞后大鼠基底节区注入溶解红细胞后2424可见明显可见明显的脑水肿形成的脑水肿形成,这种水肿是由这种水肿是由HBHB介导的。通过介导的。通过对注入全血或凝血酶造成的脑水肿进行比较发对注入全血或凝血酶造成的脑水肿进行比较发现现,迟发性脑水肿可因红细胞溶解和迟发性脑水
13、肿可因红细胞溶解和 HBHB释放释放而触发。注入袋装的红细胞引起的脑水肿大约而触发。注入袋装的红细胞引起的脑水肿大约在在3 3以后出现以后出现 13 13 。来源于。来源于Hb Hb 分解释放的分解释放的血红素，在脑内通过血红素氧化酶降解为离子、血红素，在脑内通过血红素氧化酶降解为离子、一氧化碳和胆绿素一氧化碳和胆绿素,胆绿素通过胆绿素还原酶胆绿素通过胆绿素还原酶转变为胆红素。转变为胆红素。l后者在脑水肿的形成过程中起主要作用后者在脑水肿的形成过程中起主要作用1414。游离。游离HbHb分解释放的铁离子，能够催分解释放的铁离子，能够催化各种氧化反应和过氧化反应，产生的化各种氧化反应和过氧化反应
14、，产生的大量的自由基广泛损伤脑细胞膜的功能，大量的自由基广泛损伤脑细胞膜的功能，造成脑水肿。造成脑水肿。HbHb对对BBBBBB破坏作用很大，注破坏作用很大，注入凝血酶入凝血酶5U5U可使可使BBBBBB的通透性增加的通透性增加50%50%，而注入溶解的红细胞可使而注入溶解的红细胞可使BBBBBB的通透性增的通透性增加加300%300%1515。l以上研究结果提示：红细胞溶解或以上研究结果提示：红细胞溶解或HBHB是是脑出血急性中、后期（脑出血急性中、后期（2-21 d2-21 d）脑水肿）脑水肿主要原因主要原因 。这种脑水肿是以细胞膜功能。这种脑水肿是以细胞膜功能障碍所致的细胞内水肿为特点的
15、细胞毒障碍所致的细胞内水肿为特点的细胞毒性脑水肿和以性脑水肿和以BBBBBB功能障碍所致的细胞外功能障碍所致的细胞外间隙水肿为特点的血管源性脑水肿。间隙水肿为特点的血管源性脑水肿。l 动物实验发现自体动脉血注入动物实验发现自体动脉血注入 基底节基底节24h24h，血肿周脑组织出现，血肿周脑组织出现C C9 9，72h72h后发现后发现C C9 9已沉积在神经细胞膜上已沉积在神经细胞膜上1616。说明补体途。说明补体途径参与了出血后脑的损伤，引起脑水肿。径参与了出血后脑的损伤，引起脑水肿。补体系统至少包含补体系统至少包含3030种蛋白。正常情况种蛋白。正常情况下由于血脑屏障的存在，补体不能进入下
16、由于血脑屏障的存在，补体不能进入脑组织。但是脑组织。但是,脑出血时或稍后血脑屏障脑出血时或稍后血脑屏障被破坏后被破坏后,补体可以进入脑实质造成脑补体可以进入脑实质造成脑水肿水肿 l脑出血和随即发生的水肿又脑出血和随即发生的水肿又 进一步触发进一步触发补体的激活补体的激活1717，1818造成更严重的脑水肿。造成更严重的脑水肿。乙酰肝素作为一种没有抗凝活性的肝乙酰肝素作为一种没有抗凝活性的肝素同型体素同型体,可以抑制补体的激活并减轻可以抑制补体的激活并减轻脑出血后的脑水肿。脑出血后的脑水肿。l所谓占位效应系脑出血后血肿压迫临近所谓占位效应系脑出血后血肿压迫临近脑组织，引起血管自身调节功能障碍，脑组织，引起血管自身调节功能障碍，从而导致血肿周围脑组织水肿。但是这从而导致血肿周围脑组织水肿。但是这种血肿的物理压迫不是造成脑水肿的直种血肿的物理压迫不是造成脑水肿的直接原因，而是通过影响局部脑血流、周接原因，而是通过影响局部脑血流、周围脑组织受压及颅内压增高等因素间接围脑组织受压及颅内压增高等因素间接地在脑水肿形成过程中起一定的作用。地在脑水肿形成过程中起一定的作用。特别是在特别是在巨大血肿周围
