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1、倡导个体化治疗倡导个体化治疗获得最佳疗效获得最佳疗效相同诊断的患者人群选择相同的治疗方案结直肠癌的传统治疗结直肠癌的传统治疗诊断相同的患者采取相同的治疗方案的治疗，不仅不能获得疗效的提高，而且会造成医疗资源的浪费，延误最佳治疗时机，甚至给患者带来伤害张洪伟,同李平,孙力.中国普外基础与临床杂志J.2009(9):689-692.标准治疗 治疗有效患者及预计毒性反应较小患者相同诊断的患者人群选择不同的治疗方案对A治疗方案敏感且不增加毒副反应对B治疗方案敏感且不增加毒副反应结直肠癌的个体化治疗结直肠癌的个体化治疗个体化个体化治疗治疗 结直肠癌治疗的必然趋势结直肠癌治疗的必然趋势优势优势对临床医生为
2、结直肠癌患者选择最有效的治疗药物，便于临床准确用药，把握最佳治疗时机，有效避免盲目治疗对患者避免治疗不当，获得疗效的提高，减少不良反应的发生，避免因不合理用药而造成的医疗费用的增加对社会避免了社会医疗资源的浪费，减少了不必要的时效损失和经济损失潜在的结肠癌疗效预测标志物潜在的结肠癌疗效预测标志物Meropol NJ,et al.ASCO 2008药物标记物氟尿嘧啶TS、DPD*、TP、MSI、MTHFR 表达/多态性伊立替康UGT 多态性*、MSI、转运体多态性奥沙利铂ERCC1、GST P1、XPD表达、转运体多态性EGFR抑制剂基因扩增/多态性、RAS突变、BRAF突变、配体表达、PTEN
3、 表达、VEGF水平VEGF抑制剂VEGF多态性、ICAM 多态性/水平、E-选择素水平、HIF1、Glut-1、VEGFR基因表达总体循环血中肿瘤细胞*FDA 认可KRAS在结直肠癌发病中的作用在结直肠癌发病中的作用当KRAS基因突变时，无论EGFR是否被配体激活，KRAS蛋白（p21Ras）都处于活化状态KRAS突变可见于约40%的结直肠癌患者，发生在早期KRAS突变可能与不良预后有关Van Cutsem E,Tejpar S.Targ Oncol 2008;3:22325.Van Cutsem E,Khne CH,Hitre E,et al.N Engl J Med 2009;360:1
4、40817.Bokemeyer C,Bondarenko I,Makhson A,et alJ Clin Oncol 2009;27:66371.结直肠癌的结直肠癌的潜在疗效预测标记物潜在疗效预测标记物标记物基因扩增/多态性RAS突变BRAF突变配体表达PTEN 表达VEGF水平KRAS是结直肠癌唯一被是结直肠癌唯一被认可的疗效预测标记物认可的疗效预测标记物NCCN指南推荐指南推荐mCRC患者应尽早进行患者应尽早进行KRAS基因状态检测基因状态检测NCCN指南推荐应尽早检测KRAS基因。一旦患者被确诊为转移性结直肠癌，就应该在进行CEA等常规检查的同时检测KRAS基因的表达状态。Nationa
5、l Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology v3 2009;colon cancer.Accessed at:http:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/colon.pdf结直肠癌的结直肠癌的潜在疗效预测标记物潜在疗效预测标记物标记物基因扩增/多态性RAS突变BRAF突变配体表达PTEN 表达VEGF水平BRAF突变状态尚不能作突变状态尚不能作为结直肠癌的疗效预测标为结直肠癌的疗效预测标记物记物2010年年ASCO GI年会上报
6、道荟萃分析结果显示：年会上报道荟萃分析结果显示：BRAF突变状态不能预测爱必妥疗效突变状态不能预测爱必妥疗效Van Cutsem et al.ASCO GI 2010,#281；Bokemeyer et al.ASCO GI 2010,#428；C.Kohne et al.ASCO GI 2010,#406KRAS野生型/BRAF突变型CRYSTAL研究(n=59)OPUS研究(n=11)荟萃分析(n=70)爱必妥联合化疗爱必妥联合化疗爱必妥联合化疗中位OS(月)10.314.14.420.79.914.1危险比危险比P值值0.910.740.100.020.620.07中位PFS(月)5.6
7、8.01.77.13.77.1危险比危险比P值值0.930.870.450.330.670.23有效率(%)15.219.2033.313.221.9P值值0.910.220.4606 从CRYSTAL、OPUS研究和荟萃分析的结果都可看出，KRAS野生型/BRAF突变型mCRC患者同样也能从爱必妥联合化疗的治疗中获益NCCN指南指出指南指出BRAF预测结直肠癌疗效的作用有待验证预测结直肠癌疗效的作用有待验证NCCN指南指出BRAF作为抗EFGR治疗疗效的预测标记物的作用尚未定论National Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practi
8、ce Guidelines in Oncology v3 2010;colon cancer.Accessed at:http:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/colon.pdfCRYSTAL OPUS01020304050607057.33439.757.3P0.0001P=0.0027有效率(%)FOLFIRIFOLFOX 爱必妥+FOLFIRI 爱必妥+FOLFOX CRYSTAL OPUSP=0.0038P=0.064393647460102030405060KRAS检测野生型突变型通过通过KRAS检测优化结直肠癌患者的治疗检
9、测优化结直肠癌患者的治疗FOLFIRIFOLFOX 爱必妥+FOLFIRI 爱必妥+FOLFOX有效率(%)筛选出占总人群筛选出占总人群60%的患者，可以获得最佳的治疗效果的患者，可以获得最佳的治疗效果治疗未经选择的患者群治疗未经选择的患者群（100%患者患者）会降低临床会降低临床疗效疗效并带来部分不必要的毒副反应并带来部分不必要的毒副反应 Van Cutsem et al.ASCO GI 2010,#281；Bokemeyer et al.ASCO GI 2010,#4282009WCGIC专家委员会推荐专家委员会推荐通过通过KRAS检测实现结直肠癌个体化治疗检测实现结直肠癌个体化治疗患者是
10、否需要或耐受强力治疗？患者是否需要或耐受强力治疗？是是 85%否否 15%KRAS检测检测5FU/卡培他滨未知未知野生型野生型突变型突变型化疗化疗+贝伐单抗贝伐单抗化疗化疗+爱必妥爱必妥化疗+贝伐单抗2009 WCGIC通过个体化治疗爱必妥能显著提高通过个体化治疗爱必妥能显著提高KRAS野生型患者的客观有效率野生型患者的客观有效率通过个体化治疗，从治疗人群中筛选出KRAS野生型患者，接受爱必妥联合化疗方案的治疗，获得的有效率超过50%Van Cutsem et al.ASCO GI 2010,#281；Bokemeyer et al.ASCO GI 2010,#428；Booth C.J Cl
11、in Oncol.2008;26(28):4693-4；Hurwitz H,Fehrenbacher L,Novotny W,et al.N Engl J Med.2004;350(23):2335-42.FOLFOX-4+爱必妥FOLFOX+贝伐单抗50%70605040302010 0有效率（%）36%38%34.8%34%57.3%39.7%57.3%44.8%FOLFOXFOLFOX-4FOLFIRIFOLFIRI+爱必妥IFL+贝伐单抗IF LNO16966mCRCAVF2107gmCRC OPUSKRAS野生型mCRC CRYSTALKRAS野生型mCRC爱必妥治疗能够提高爱必妥治
12、疗能够提高KRAS野生型患者肿瘤缩小程度野生型患者肿瘤缩小程度最佳靶病灶变化率达最佳靶病灶变化率达13.9%Van Cutsem et al.ASCO GI 2010,#281爱必妥+FOLFIRIFOLFIRI病灶变化(%)-100-80-60-40-20020406080100疾病稳定部分缓解完全缓解FOLFIRI+爱必妥(KRAS野生型)FOLFIRI(KRAS 野生型)FOLFOX/XeloxFOLFOX/Xelox+贝伐单抗IFLIFL+贝伐单抗FOLFOX+爱必妥(KRAS野生型)FOLFOX(KRAS野生型)P=0.0094P=0.0769通过个体化治疗爱必妥能为KRAS野生型患
13、者提供显著生存获益Van Cutsem et al.ASCO GI 2010,#281；Bokemeyer et al.ASCO GI 2010,#428；Booth C.J Clin Oncol.2008;26(28):4693-4；Hurwitz H,Fehrenbacher L,Novotny W,et al.N Engl J Med.2004;350(23):2335-42.CYRSTAL 期临床研究OPUS 期临床研究NO 16966 期临床研究AVF 2107g期临床研究FOLFOX4爱必妥爱必妥+FOLFOX4中位中位PFS7.2 个月个月8.3个月个月PFS率0.00.10.2
14、0.30.40.50.60.70.80.91.0120481620爱必妥爱必妥+FOLFOX-4FOLFOX-4疾病进展风险降低疾病进展风险降低43%时间（月）P=0.0064HR=0.567PFS率爱必妥爱必妥+FOLFIRIFOLFIRI疾病进展风险降低疾病进展风险降低30%时间（月）0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0120481620P=0.0012HR=0.696爱必妥联合当前的标准化疗方案一线治疗爱必妥联合当前的标准化疗方案一线治疗能显著降能显著降低低KRAS野生型患者的疾病进展风险野生型患者的疾病进展风险Van Cutsem et al.ASCO G
15、I 2010,#281Bokemeyer et al.ASCO GI 2010,#428FOLFIRI爱必妥爱必妥+FOLFIRI中位中位PFS8.4 个月个月9.9 个月个月通过通过KRAS检测进行检测进行个体化治疗个体化治疗 更多患者获益更多患者获益*CRYSTAL*AVF2107g 1,000名mCRC患者患者接受一线治疗接受一线治疗（未经（未经KRAS基因筛选的患者）基因筛选的患者）*未进行未进行KRAS检测检测450名患者有效名患者有效1,000名mCRC患者患者接受一线治疗接受一线治疗（个体化治疗）（个体化治疗）*进行进行KRAS检测检测*伊立替康为基础化疗伊立替康为基础化疗+爱必
16、妥爱必妥;ORR：57%522 名患者有效名患者有效60%KRAS野生型野生型40%KRAS突变型突变型342 名患者有效名患者有效180名患者有效名患者有效*伊立替康为基础化疗伊立替康为基础化疗+贝伐单抗贝伐单抗；ORR：45%*伊立替康为基础化疗伊立替康为基础化疗+贝伐单抗贝伐单抗；ORR：45%*伊立替康为基础化疗伊立替康为基础化疗+爱必妥爱必妥;ORR：47%(ITT)100%接受爱必妥治疗接受爱必妥治疗100%贝伐单抗治疗贝伐单抗治疗470名患者有效名患者有效+72 名获益名获益+52名获益名获益1,000名mCRC患者患者接受一线治疗接受一线治疗联合以伊立替康为基础的化疗方案Hurwitz H,Fehrenbacher L,Novotny W,et al.N Engl J Med.2004;350(23):2335-42;Van Cutsem et al.ASCO GI 2010,#281*OPUS*NO16966通过通过KRAS检测进行检测进行个体化个体化治疗治疗 更多患者获益更多患者获益联合以奥沙利铂为基础的化疗方案494 名患者有效152 名患者有效*奥沙利铂为基础化
