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1、第四章第四章 新药设计与开发的新药设计与开发的基本途径和方法基本途径和方法内内 容容 引言引言 Introduction 先导化合物的发现先导化合物的发现 Lead discovery 先导化合物的优化先导化合物的优化 Lead optimization Introduction 新药研发新药研发 R&D of New Drugsu 新药新药u 新药研发过程新药研发过程u 新药研发涉及学科新药研发涉及学科u 新药研发特点新药研发特点 药物设计药物设计 Drug Designu 概念及内容概念及内容 New Drugs 新药新药（new drugnew drug）系指系指未曾在中国境内上市销售的
2、药品未曾在中国境内上市销售的药品。按定义来看按定义来看,新药可以分为以下三种新药可以分为以下三种:1.1.中国未生产中国未生产,国外也未生产的创新药物国外也未生产的创新药物;2.2.中国未生产中国未生产,国外虽然也未生产但已有文献报道过的药物国外虽然也未生产但已有文献报道过的药物;3.3.国外已有生产的以及由已生产过的原料药配伍的新药物的组国外已有生产的以及由已生产过的原料药配伍的新药物的组合物合物,但未在国内上市销售过的但未在国内上市销售过的.按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法）（新药审批办法）新化学实体新化学实
3、体(new chemical entities,NCE)u 在药物化学中，首次用作药物的新化学结构。在药物化学中，首次用作药物的新化学结构。候选物先导物化合物筛选 I 期试验 II 期试验 III 期试验 化合物化合物新药510 亿美元，亿美元，1015 年年计划团队及策划化合物合成体外筛选发现动物试验候选物质剂型开发期临床试验期临床试验期临床试验注册登记上市 I期期：临床药理学毒理学研究，在健康志愿者身上进行，主要解决药物的安全问题而非疗效。一般人数20100，用药一个月，统计处理实验结果，决定取舍。II期期：疗效的初步临床研究，小规模的药物效果和安全性研究。主要用来确定给药剂量和给药方案。
4、一般人数不少于100例典型患者。III期期：全面的疗效评价，最全面严格的新药临床科学研究，病例数较大（数百至数千），并与当前的标准疗法比较。IV期期：销售后的监测，新药上市以后不良反应调查和长期的病死率和死亡率的研究。临床试验临床试验新药研究的发现阶段新药研究的发现阶段创新思想新药设计化学合成（植物来源、抗生素）工艺专利构效关系研究活性筛选药物靶点寻找生物信息学 发明阶段（先导化合物发现）获得自主知识产权（化合物专利）新药研究的开发阶段新药研究的开发阶段药效学试验用途专利药理学试验毒理学试验质量标准制定制剂研究处方专利稳定性研究 发展阶段批准与市场 新药研发是一项系统工程，新药研发是一项系统工
5、程，涉及多个学科涉及多个学科u 分子生物学分子生物学u 分子药理学分子药理学u 生物信息学生物信息学u 药物化学药物化学u 计算机科学计算机科学u 药物分析化学药物分析化学u 药理学药理学u 毒理学毒理学u 药剂学药剂学u 制药工艺学制药工艺学新药研发特点新药研发特点1.投资高投资高 研发新药的费用极其研发新药的费用极其昂贵。昂贵。对每个新药而言，从对每个新药而言，从发现到上市，估计的发现到上市，估计的成本支出是成本支出是510亿亿美元。美元。RD费用：费用：510亿亿美元。美元。医药企业比其它行业投入了更多的研发经费医药企业比其它行业投入了更多的研发经费研发支出占销售额的比例研发支出占销售额
6、的比例 通讯通讯 美国工业美国工业 汽车汽车 电子电子 研发型制药研发型制药 平均平均 新药研发特点新药研发特点2.周期长周期长新药的研发是一个漫长而艰巨的历程新药的研发是一个漫长而艰巨的历程从发现一个潜在的新药到用于治疗病人往往要从发现一个潜在的新药到用于治疗病人往往要10-15年年如果最终能成功的话如果最终能成功的话RD时间：时间：10年年-15年年新药研发特点新药研发特点3.风险高风险高 60年代：83.2个/年；70年代：62.6个/年；80年代：48.5个/年；90年代：40个/年。虽然新药RD费用逐年增加，但是获准上市的新的一类新药（NCE）却逐年减少，因此平均每一个新药的成本亦大
7、幅度增加。效能选择性溶解度生物利用度代谢蛋白结合力输送载体安全性新药研发特点新药研发特点4.利润高利润高 Glaxo 公司的雷尼替丁：1989年销售额23亿美元，占当年世界药品市场销售额1.4%；1990年销售额28亿美元，占当年世界药品市场销售额1.5%。新药研发特点新药研发特点5.竞争激烈竞争激烈 创新药的RD由少数国家垄断：1983-1988上市的1039个新化学实体中，美国占28.3%，日本占15.8%，法国占6.6%,西德占12.7%，意大利占5.1%，瑞士占9.1%,英国占7.4%，比利时占3.6%，8个国家占总数的88.6%。Introduction 新药研发新药研发 R&D o
8、f New Drugsu 新药新药u 新药研发过程新药研发过程u 新药研发涉及学科新药研发涉及学科u 新药研发特点新药研发特点 药物设计药物设计 Drug Designu 概念及内容概念及内容 药物作用的体内过程药物作用的体内过程药物在体内发挥治疗作用的关键与其在作用部位的药物在体内发挥治疗作用的关键与其在作用部位的浓度和与生物靶点相互作用（阻断或刺激）的能力浓度和与生物靶点相互作用（阻断或刺激）的能力有关。药物的作用必须考虑影响药物疗效的两个基有关。药物的作用必须考虑影响药物疗效的两个基本因素，一个是药物到达作用部位的浓度，以药物本因素，一个是药物到达作用部位的浓度，以药物作用的作用的动力学
9、时相（动力学时相（pharmacokinetic phase）来描来描述。另一个重要因素是药物与生物靶点的特异性结述。另一个重要因素是药物与生物靶点的特异性结合，以药物作用的合，以药物作用的药效学时相（药效学时相（pharmcodynamic phase）来阐述。来阐述。药物作用的体内过程药物作用的体内过程1.1.动力学时相：动力学时相：对于一个药物来说，除了必须考虑它与生物靶点的相互作用之外，对于一个药物来说，除了必须考虑它与生物靶点的相互作用之外，还要考虑它在体内的还要考虑它在体内的吸收、分布、代谢和消除吸收、分布、代谢和消除（ADME）。）。药物的结构决定其物理化学性质，理化性质又决定其
10、在体内的药药物的结构决定其物理化学性质，理化性质又决定其在体内的药物动力学过程。一个药物结构改变而引起疗效的差异，很可能与物动力学过程。一个药物结构改变而引起疗效的差异，很可能与影响其体内动力学过程有关。影响其体内动力学过程有关。药物口服给药胃肠道吸收血液代谢物分布代谢消除组织血浆蛋白排泄非肠道给药2 2药效学时相：药效学时相：结构特异性药物发挥药效的本质是药物有机小分子经吸收、结构特异性药物发挥药效的本质是药物有机小分子经吸收、分布到达其作用的生物靶点后，与受体生物大分子相互作用分布到达其作用的生物靶点后，与受体生物大分子相互作用的结果。药物与受体分子结合形成复合物，进而引起受体构的结果。药
11、物与受体分子结合形成复合物，进而引起受体构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效应。应。药物受体药物受体复合物受体构象改变药理效应药物的理化性质对药效的影响药物的理化性质对药效的影响主要讨论溶解度、分配系数和解离度对药物的吸收、主要讨论溶解度、分配系数和解离度对药物的吸收、转运进而对药效的影响。转运进而对药效的影响。一、溶解度、分配系数对药效的影响一、溶解度、分配系数对药效的影响 水是生物体的基本溶剂，体液、血液和细胞水是生物体的基本溶剂，体液、血液和细胞浆的主要组分是水。药物要扩散转运至血液或体浆的主要组分是水。药物要扩散转运
12、至血液或体液，必需有一定的水溶性。液，必需有一定的水溶性。而在转运的时候，药物必需跨越生物膜。而在转运的时候，药物必需跨越生物膜。药物的理化性质对药效的影响药物的理化性质对药效的影响 过大或过小的水溶性或脂溶性都不利于过大或过小的水溶性或脂溶性都不利于药物有效地发挥作用。以脂水分配系数表征药物有效地发挥作用。以脂水分配系数表征药物极性的大小。药物极性的大小。极性基团的引入可以增大药物的极性。极性基团的引入可以增大药物的极性。药物的理化性质对药效的影响药物的理化性质对药效的影响药物的理化性质对药效的影响药物的理化性质对药效的影响1.脂水分配系数定义脂水分配系数定义 脂水分配系数脂水分配系数P是药
13、物在非水相中的平衡浓度是药物在非水相中的平衡浓度C0和水相中的中性形式平衡浓度和水相中的中性形式平衡浓度CW之比值。之比值。2.脂水分配系数表示方法脂水分配系数表示方法 P值值 LgP（因（因P数值较大）数值较大）3.数学表达式为：数学表达式为：WCCP04.意义 P值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结构的改变对脂水分配系数发生显著的影响；不同类型的药物对脂水分配系数的要求不同，只有适合的脂水分配系数，才能充分发挥药物的疗效。药物的理化性质对药效的影响药物的理化性质对药效的影响二、解离度对药效的影响二、解离度对药效的影响 药物以分子的形式通过生物膜，以离子的形药物以分子的形式通过生物膜，以离子
14、的形式更易发挥作用，应有适当的解离度。式更易发挥作用，应有适当的解离度。1酸性药物：随介质酸性药物：随介质pH增大，解离度增大，体内吸收率降低。增大，解离度增大，体内吸收率降低。2碱性药物：随介质碱性药物：随介质pH增大，解离度减小，体内吸收率升高。增大，解离度减小，体内吸收率升高。药物的理化性质对药效的影响药物的理化性质对药效的影响药物化学结构对药效的影响药物化学结构对药效的影响一、基本结构对药效的影响一、基本结构对药效的影响1、定义、定义在药物结构与药效的关系研究中，将具有相同药理在药物结构与药效的关系研究中，将具有相同药理作用的药物的化学结构中相同部分，称为作用的药物的化学结构中相同部分
15、，称为基本结构基本结构。2、举例：如局部麻醉药的基本结构为，磺胺类药物的、举例：如局部麻醉药的基本结构为，磺胺类药物的基本结构为，拟肾上腺素类药物的基本结构为：基本结构为，拟肾上腺素类药物的基本结构为：NCCR1SO2NHR2NHNn(CH2)XOCArA BC药物化学结构对药效的影响药物化学结构对药效的影响一、基本结构对药效的影响一、基本结构对药效的影响3、应用、应用基本结构的确定有助于结构改造和新药的设计。基本结构的确定有助于结构改造和新药的设计。4、特点、特点基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。有其结构的专属性。二
16、、官能团对药效的影响二、官能团对药效的影响1烃基烃基 2卤素卤素 3羟基和巯基羟基和巯基 4醚和硫醚键醚和硫醚键 5磺酸、羧酸、酯磺酸、羧酸、酯 6酰胺酰胺 7胺类胺类 药物化学结构对药效的影响药物化学结构对药效的影响三、立体结构对药效的影响三、立体结构对药效的影响由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构。在药由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构。在药物与受体的各原子或基团间相互作用时，作用的原子物与受体的各原子或基团间相互作用时，作用的原子或基团间的距离对于相互的引力有重要的影响。或基团间的距离对于相互的引力有重要的影响。药物中药物中官能团间的距离官能团间的距离，手征性中心手征性中心及及取代基空间排取代基空间排列列的改变，均能强烈地影响药物受体复合物的互补性，的改变，均能强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影响药物和受体的结合，进而影响药效。从而影响药物和受体的结合，进而影响药效。药物化学结构对药效的影响药物化学结构对药效的影响药物化学结构对药效的影响药物化学结构对药效的影响由于受体和药物都是三维实体，也导致了药物的立由于受体和药物都是三维实体，也导致了药物的立体异构，即体异构
