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1、1背景介绍背景介绍2适用范围适用范围3元素杂质的安全性评价元素杂质的安全性评价4元素分级元素分级5元素杂质的评价与控制元素杂质的评价与控制 ICH指导委员会于指导委员会于2009年年10月批准了月批准了Q3D：金属杂质课题。：金属杂质课题。这一新指导原则建议对于药品中的金属杂质进行定性和定量这一新指导原则建议对于药品中的金属杂质进行定性和定量限制提供全球性的政策。限制提供全球性的政策。ICH Q3A指导原则将杂质分为有机杂质、无机杂质和残留指导原则将杂质分为有机杂质、无机杂质和残留溶剂。溶剂。Q3A和和Q3B主要针对有机杂质主要针对有机杂质 Q3C主要针对残留溶剂。主要针对残留溶剂。Q3D对无
2、机杂质中的金属提出分类要求。对无机杂质中的金属提出分类要求。经过专家工作组的若干次讨论，将题目经过专家工作组的若干次讨论，将题目“Q3D：Guideline for Metal Impurities”修订为修订为“Q3D：Guideline for Elemental Impurities”，并形成了指导原则的初稿。，并形成了指导原则的初稿。截止截止2013年年7月，现行版本为月，现行版本为Step 2b。药品中的元素杂质可能有多个来源：可以在合成中有意药品中的元素杂质可能有多个来源：可以在合成中有意添加，或可能作为污染物存在（例如，通过与生产设备的相添加，或可能作为污染物存在（例如，通过与生
3、产设备的相互作用，或通过药品的组分存在），因此可在药品中被检测互作用，或通过药品的组分存在），因此可在药品中被检测到。由于元素杂质不能给病人提供任何治疗益处，所以药品到。由于元素杂质不能给病人提供任何治疗益处，所以药品中元素杂质含量应该被控制在可接受的限度。中元素杂质含量应该被控制在可接受的限度。Q3D主要由三部分构成：主要由三部分构成：潜在元素杂质的毒性评估，毒性元素允许日暴露量（潜在元素杂质的毒性评估，毒性元素允许日暴露量（PDE）的建立，及控制药品中元素杂质水平手段的发展。的建立，及控制药品中元素杂质水平手段的发展。该指导原则并非通过申请者对药品的处理能力使药品中杂该指导原则并非通过申请
4、者对药品的处理能力使药品中杂质达到或低于质达到或低于PDE水平的一种限制。而是通过建立水平的一种限制。而是通过建立PDE来保来保障患者，包括儿童的公众健康。障患者，包括儿童的公众健康。在某些情况下，较低水平杂质的存在是必要的，尤其低于在某些情况下，较低水平杂质的存在是必要的，尤其低于毒性阈值时的杂质水平会对药物的性质产生重要影响（如杂毒性阈值时的杂质水平会对药物的性质产生重要影响（如杂质的存在有可能对药物成分产生催化降解作用）。质的存在有可能对药物成分产生催化降解作用）。lQ3D限制元素杂质的处理过程主要包括：鉴别、分析、评限制元素杂质的处理过程主要包括：鉴别、分析、评价及控制。价及控制。lQ
5、3D给定的安全数据会适当更新。当新的安全数据一经确给定的安全数据会适当更新。当新的安全数据一经确认，杂质允许日暴露量（认，杂质允许日暴露量（PDE）有可能会变化。本指导原）有可能会变化。本指导原则会随着新的安全数据的使用而更新，包括不同的元素杂则会随着新的安全数据的使用而更新，包括不同的元素杂质、或不同的给药途径等。质、或不同的给药途径等。l来自各方的安全数据均将考虑在内，作为来自各方的安全数据均将考虑在内，作为Q3D安全性数据安全性数据的参考的参考l适用适用lQ3D适用于适用于新的新的成品成品药物制剂药物制剂和采用已有原料药的和采用已有原料药的新药制剂新药制剂。l主要包括：主要包括：蛋白质和
6、多肽（从重组或非重组细胞培养表达系统产生），蛋白质和多肽（从重组或非重组细胞培养表达系统产生），及其衍生物和组分产品（例如，共轭物等）包含在该指导原及其衍生物和组分产品（例如，共轭物等）包含在该指导原则的范围。则的范围。l此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的药物制剂也在这此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的药物制剂也在这一指导原则的范围内。一指导原则的范围内。l不适用不适用lQ3D不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、DNA产品、致敏物、细胞、全血、血细胞成分、动物或植物产品、致敏物、细胞、全血、血细胞成分、动物或植物来源的粗产品、
7、非体循环的透析液或含有以治疗为目的元素来源的粗产品、非体循环的透析液或含有以治疗为目的元素的药品。的药品。l此外，也不适用于临床研究期间的药物制剂。此外，也不适用于临床研究期间的药物制剂。l3.1 口服、肠外及吸入性给药途径制剂的杂质元素安全性口服、肠外及吸入性给药途径制剂的杂质元素安全性评价原则评价原则lQ3D中元素杂质的安全性评价主要通过汇总公开的数据而中元素杂质的安全性评价主要通过汇总公开的数据而得，公开数据主要来源包括：科学期刊、政府研究报告、得，公开数据主要来源包括：科学期刊、政府研究报告、适用于药品的国际监管标准及指导原则、监管机构的研究适用于药品的国际监管标准及指导原则、监管机构
8、的研究评估报告等。评估报告等。l通过以上途径获得的数据来建立口服、肠外及吸入性给药通过以上途径获得的数据来建立口服、肠外及吸入性给药途径的药物制剂日允许暴露量（途径的药物制剂日允许暴露量（Permitted Daily Exposure，PDE）标准并给予指导。）标准并给予指导。l元素杂质元素杂质PDE标准的建立方法见标准的建立方法见Appendix 1。l元素杂质的元素杂质的PDE标准建立需要考虑哪些因素？标准建立需要考虑哪些因素？1.氧化状态的元素可能出现在药物制剂中氧化状态的元素可能出现在药物制剂中 2.有参考价值的人体暴露量及其安全性数据有参考价值的人体暴露量及其安全性数据 3.直接相
9、关的动物试验研究直接相关的动物试验研究 4.给药途径给药途径 5.相关端点和名称的选择（如：国际癌症研究机构分类、相关端点和名称的选择（如：国际癌症研究机构分类、动物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等）动物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等）l元素杂质的元素杂质的PDE标准建立需要考虑哪些因素？标准建立需要考虑哪些因素？6.以长期动物研究数据为依据建立以长期动物研究数据为依据建立PDE。在某种情况下，。在某种情况下，短期动物研究数据可用于个体元素杂质短期动物研究数据可用于个体元素杂质PDE标准建立最直标准建立最直接评价手段接评价手段 7.注射或吸入性给药数据缺失或注射或吸入性给药数据缺失或/和数据可用
10、，但不足以和数据可用，但不足以进行安全评估时，则采用缺省因子以口服给药进行安全评估时，则采用缺省因子以口服给药PDE标准为标准为基础建立以上两种给药途径的基础建立以上两种给药途径的PDE标准标准 8.吸入性药物制剂中，可溶性盐较悬浮微粒更适合评价杂吸入性药物制剂中，可溶性盐较悬浮微粒更适合评价杂质元素的毒性。因此，吸入制剂采用可溶性盐对吸入性制质元素的毒性。因此，吸入制剂采用可溶性盐对吸入性制剂及其衍生制剂进行剂及其衍生制剂进行PDE标准研究标准研究元素元素级别级别口服制剂口服制剂 PDEg/day注射注射剂剂 PDE g/day吸入性制剂吸入性制剂 PDE,g/dayAs115151.9Cd
11、15.06.03.4Hg1404.01.2Pb15.05.05.0Co2A505.02.9Mo2A1801807.6Se2A17085140V2A120121.2Ag2B170356.9Au2B1301301.3Ir2B1000101.4Os2B1000101.4.元素杂质元素杂质PDE标准（每日允许暴露量）（续）标准（每日允许暴露量）（续）元素元素级别级别口服制剂口服制剂 PDEg/day注射注射剂剂 PDE,g/day吸入性制剂吸入性制剂 PDE,g/dayPd2B100101.0Pt2B1000101.4Rh2B1000101.4Ru2B1000101.4Tl2B8.08.069Ba31
12、30001300340Cr31100011002.9Cu3130013013Li378039025Ni3600606.0Sb3120060022Sn3640064064l说明：说明：锇（锇（Os）、铱（）、铱（Rh）、钌（）、钌（Ru）、铑（）、铑（Ir）等杂质元素）等杂质元素，因无充分的数据进行安全性评价，无法建立任何一种给，因无充分的数据进行安全性评价，无法建立任何一种给药途径的药途径的PDE标准。但由于其性质与铂（标准。但由于其性质与铂（Pt）极其相似，）极其相似，遂参考铂元素的遂参考铂元素的PDE标准。标准。l由于表中涉及到的元素杂质不同程度的存在于食物、水、由于表中涉及到的元素杂质不
13、同程度的存在于食物、水、空气及职业环境中，相对比较复杂。因此，元素杂质的空气及职业环境中，相对比较复杂。因此，元素杂质的PDE标准也未必一成不变。在某些特殊情况下，需要借助标准也未必一成不变。在某些特殊情况下，需要借助校正因子等手段建立校正因子等手段建立PDE标准。标准。l通常情况下：通常情况下：生物利用生物利用度度校正因子校正因子1%0.0150%0.150%90%0.590%1.0l3.2 其他给药途径其他给药途径lQ3D中元素杂质中元素杂质PDE标准只针对口服、注射及吸入性给药标准只针对口服、注射及吸入性给药途径的药物制剂。而对于除此之外的其他给药途径的药物途径的药物制剂。而对于除此之外
14、的其他给药途径的药物制剂，很难获得较为充分的研究数据来建立相应的制剂，很难获得较为充分的研究数据来建立相应的PDE标标准。因此，应恰当理解准。因此，应恰当理解Q3D中的中的PDE概念，以对其他给药概念，以对其他给药途径的药物制剂进行正确的评价，建立适当的途径的药物制剂进行正确的评价，建立适当的PDE标准。标准。l3.3 元素杂质水平高于元素杂质水平高于PDE标准的评判标准的评判l在某些情况下，元素杂质水平较在某些情况下，元素杂质水平较PDE标准高是可以接受的标准高是可以接受的。此种情况包括，但不限于以下几种：。此种情况包括，但不限于以下几种：1.低于每日剂量低于每日剂量2.短期暴露（短期暴露（
15、30天以内）天以内）3.特殊适应症（如：威胁生命的、未满足的医疗需求、罕特殊适应症（如：威胁生命的、未满足的医疗需求、罕见疾病等）见疾病等）l3.4 注射用药品注射用药品l注射用药物的注射用药物的PDE的应用不需要考虑药物体积。的应用不需要考虑药物体积。l为使在安全性评价过程中更容易做出准确的判断，将为使在安全性评价过程中更容易做出准确的判断，将Q3D中涉及的元素进行了分类。中涉及的元素进行了分类。级别Class 1Class 22A2BClass 3Class 4元素分级表lClass 1l依据依据：具有明显的毒性具有明显的毒性l元素元素：As（砷）、（砷）、Cd（镉）、（镉）、Hg（汞）、
16、（汞）、Pb（铅）（铅）l说明说明：由于：由于具有明显的毒性，因此，各种给药途径的药物具有明显的毒性，因此，各种给药途径的药物制剂均需考察。一般情况下制剂均需考察。一般情况下在在药物生产中限制药物生产中限制使用使用或不用或不用，但会以杂质的形式出现，但会以杂质的形式出现在原料中，在原料中，且不易除掉。因此在且不易除掉。因此在进行安全性评价时应考察其进行安全性评价时应考察其所有可能的来源所有可能的来源lClass 2l该类该类杂质杂质毒性的大小与药物制剂的给药途径有关毒性的大小与药物制剂的给药途径有关。l该分类中某些元素，很少以杂质的形式出现在药品辅料中，该分类中某些元素，很少以杂质的形式出现在药品辅料中，因此，除非该类元素是药品生产过程中刻意添加的，否则在因此，除非该类元素是药品生产过程中刻意添加的，否则在药品中不会出现该类杂质，也不会产生重大危险。药品中不会出现该类杂质，也不会产生重大危险。l将将该类元素进一步该类元素进一步分级为分级为Class 2A和和Class 2B，以确定何时，以确定何时有必要进行风险有必要进行风险评价评价？何时该类杂质的作用可忽略不计？何时该类杂质的作用可忽
