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1、大环内酯类药物的 非 抗菌效应主要内容w大环内酯类药物概述大环内酯类药物概述w大环内酯类药物的抗炎与免疫调节作用大环内酯类药物的抗炎与免疫调节作用w大环内酯类药物对生物被膜的作用大环内酯类药物对生物被膜的作用Azithromycin阿奇霉素大环内酯类药物概述14-membered-ring12-membered-ring15-membered-ring16-membered-ring17-membered-ringMethymycin酒霉素Neomethymicin新酒霉素YC-17LitorinLankacidin兰卡杀菌素complexnaturalcompoundsSemi-synthe
2、ticderivativesnaturalcompoundsSemi-syntheticderivativesErythromycin A to F红霉素Oleandomycin竹桃霉素SporeamicinJosamycin交沙霉素Kitasamycin吉他霉素Spiramycin螺旋霉素Midecamycin麦迪霉素Rokitamycin罗他霉素Miokamycin米卡霉素Roxithromycin罗红霉素Dirithromycin地红霉素Flurithromycin氟红霉素Clarithromycin克拉霉素Davercin大环内酯类抗生素的特点w 19491949年从菲律宾土壤中红霉素
3、链霉菌中提取到代谢产年从菲律宾土壤中红霉素链霉菌中提取到代谢产物物红霉素（碱性亲脂化合物）红霉素（碱性亲脂化合物）w 19521952年丙酸红霉素应用于商业中年丙酸红霉素应用于商业中w 19701970年日本发明年日本发明6-6-甲基红霉素（克拉霉素）甲基红霉素（克拉霉素）w 抗菌谱：需氧革兰阳性菌、阴性球菌、支原体、衣原抗菌谱：需氧革兰阳性菌、阴性球菌、支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌等体、军团菌、厌氧菌等w 无严重不良反应，主要为胃肠道反应无严重不良反应，主要为胃肠道反应阿 奇 霉 素w 阿奇霉素是红霉素的衍生物，阿奇霉素是红霉素的衍生物，19801980年被发现，年被发现，19811981
4、年年推出。推出。w 口服生物利用度口服生物利用度37%37%w 蛋白结合率低（蛋白结合率低（7-23%7-23%）w 血药半衰期血药半衰期35-4835-48小时，组织半衰期小时，组织半衰期68-7668-76小时，持续小时，持续应用应用3 3天，可维持有效浓度天，可维持有效浓度8-108-10天天阿奇霉素（希舒美）的肺组织浓度 单剂口服500mg 阿奇霉素肺组织中的浓度高而持久The American Journal of Medicine Volume 91(suppl 3A)血清支气管黏膜痰肺泡巨噬细胞5.0103040500.010.10.20.51.01224487296(小时)2.
5、0阿奇霉素的浓度(mg/l)化脓性链球菌金葡菌军团菌MIC90(mg/l)流感嗜血杆菌肺炎衣原体肺炎链球菌卡他莫拉菌肺炎支原体200.020.05希舒美在血液中各细胞中的浓度(N=6)Values are means standard deviations阿奇霉素每天500 mg/天，连续 3 天 志愿者Day 3Day 5Day 6Day 7Day 14浓度(mg/L)150130110907050301036812244896120288 h after last dose72多形核白细胞单核细胞红血球血清A.Wildfeuer et al.Antimicrob Agents Chemot
6、her.1996;40:75-79中性粒细胞内高浓度阿奇霉素给药1小时后人多型核中性粒细胞对抗生素摄取率比较多型核中性粒细胞阿奇霉素摄取率远高于其他大环内酯抗生素Hand WL,et al.Int J Antimicrob Agents 2001,18:419Hand WL,et al.Antimicrob Agents Chemother 1993,37:2557阿奇霉素的“特洛伊木马现象”特殊的靶向释药：吞噬细胞特殊的靶向释药：吞噬细胞/白细胞摄取和炎症部位转运白细胞摄取和炎症部位转运吞噬细胞内高浓度AZM的放大效应：l 吞噬细胞将递送药物至感染部位l 被吞噬病原体（胞内菌和胞外菌）暴露于
7、吞噬细胞内高药物浓度作用下l 药物释放至细胞外，在病灶局部间质液的药物浓度明显高于血清药物浓度，使胞外菌仍然暴露在高药物浓度作用下对胞内菌和胞外菌都发挥抗菌作用Foulds G:J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):73-82Lynch JP.CID2002;34(suppl 1);S27-46希舒美具有高而稳定的组织浓度吸收后快速分布到组织中阿奇霉素在肺、扁桃体、中耳、子宫以及前列腺等组织中具有很高的浓度弥散到细胞外，回到组织间液和血流在组织细胞内蓄积细胞、组织间液和血流之间的动态平衡使得组织内保持高而稳定的浓度Foulds G et al.J An
8、timicrob Chemother.1993；31（suppl）：39-50.大环内酯类药物治疗DPB研究存活率存活率(%)1985年以后年以后(n=87)1980-1984(n=221)1970-1979(n=190)采用大环内酯药物治疗前采用大环内酯药物治疗前:63%采用大环内酯药物治疗后采用大环内酯药物治疗后:91%DPB的的5年生存率年生存率：Kudoh Kudoh et alet al (1984)(1984)报道，报道，EMEM低剂量长期疗法对弥漫性泛细支气低剂量长期疗法对弥漫性泛细支气管炎管炎(diffuse panbronchiolitis,DPB)(diffuse panb
9、ronchiolitis,DPB)有显著效果有显著效果DPBDPB：弥漫性全细支气管炎弥漫性全细支气管炎(diffuse panbronchiolitis)(diffuse panbronchiolitis)大环内酯类药物的临床应用 大量临床实践证明，大环内酯类抗生素大量临床实践证明，大环内酯类抗生素(MA)(MA)可显著改善弥可显著改善弥漫性泛细支气管炎漫性泛细支气管炎(DPB)(DPB)的预后。同时对慢性副鼻窦炎、绿脓杆的预后。同时对慢性副鼻窦炎、绿脓杆菌感染菌感染 等均产生显著疗效，提示等均产生显著疗效，提示MAMA具备有别于其他抗生素的抗具备有别于其他抗生素的抗菌外效应，这种抗菌外效应
10、不仅对宿主，对致病菌本身也发挥着菌外效应，这种抗菌外效应不仅对宿主，对致病菌本身也发挥着重要作用。重要作用。近年来逐渐认识到近年来逐渐认识到 MAMA对社区获得性肺炎（对社区获得性肺炎（CAPCAP）、慢性阻）、慢性阻塞性肺疾病塞性肺疾病(COPD)(COPD)、哮喘、流感病毒感染等常见病也发挥了显、哮喘、流感病毒感染等常见病也发挥了显著疗效，减缓了疾病的进展及抑制了病情的加重。著疗效，减缓了疾病的进展及抑制了病情的加重。MAMA的的抗菌外效应抗菌外效应值得我们关注值得我们关注主要内容w大环内酯类药物概述大环内酯类药物概述w大环内酯类药物的抗炎与免疫调节作用大环内酯类药物的抗炎与免疫调节作用w
11、大环内酯类药物对生物被膜的作用大环内酯类药物对生物被膜的作用常见的呼吸道慢性炎症(非细菌感染性非细菌感染性)上上-下呼吸道黏膜炎症性疾病的相关性下呼吸道黏膜炎症性疾病的相关性感染感染:细菌植入、定植、繁殖细菌植入、定植、繁殖炎症炎症:炎症细胞因子介导的炎症反应炎症细胞因子介导的炎症反应粘膜感染与炎症的区别炎症本质的同一性炎症本质的同一性鼻黏膜炎症是体液与细胞免疫机制的表达鼻黏膜炎症是体液与细胞免疫机制的表达 -姜泗长姜泗长发病机制的同一性发病机制的同一性炎症发生、发展的两个恶性循环炎症发生、发展的两个恶性循环 -顾之燕顾之燕内源性、外源性因素（生物性、机械性）鼻黏膜上皮形态与功能损伤鼻黏膜炎症
12、黏膜功能损伤通气与引流障碍致病微生物入侵与定植炎症类型的特殊性炎症类型的特殊性根据致病因素的不同，根据致病因素的不同，炎性细胞的成分不同。炎性细胞的成分不同。细胞毒性神经毒性嗜酸细胞产生细胞因子释放（IL-4,5GM-CSF，ECP，BP）MC脱颗粒嗜酸细胞与细胞因子进一步产生与释放Steinke JW,et al.Cysteinyl leukotriece expression in chronic hyperplastic sinusitis-nasal polyposis:importance to eosinophils and asthma.J Allergy Clin Immuno
13、l 2003;111:342-349组织病理的同一性组织病理的同一性炎细胞浸润、血管充血、粘膜肿胀、组织间隙水肿炎细胞浸润、血管充血、粘膜肿胀、组织间隙水肿呼吸道粘膜炎症的同一性和特殊性急性鼻窦炎急性鼻窦炎(感染感染)慢性鼻窦炎慢性鼻窦炎(炎症炎症)炎症反应过程一致炎症反应过程一致治疗目标治疗目标:抗菌抗菌治疗目标治疗目标:抗炎抗炎炎性细胞及上皮细胞通过炎性细胞及上皮细胞通过NF-Kb活化活化,上调炎性细胞因子的表达上调炎性细胞因子的表达,促进嗜酸细促进嗜酸细胞的趋化与活化胞的趋化与活化肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子,IFN(干扰干扰素素),ECP IL-1,6,8,TGF-b,CSF(集落细胞刺激
14、因集落细胞刺激因子）等子）等内源性、外源性因素内源性、外源性因素（生物性、机械性）（生物性、机械性）Bishai WR et al.Expert Rev Anti Infect Ther,2006;4(3):405-16.白细胞介素白细胞介素1,6,8(IL-1,6,8),1,6,8(IL-1,6,8),转化生长因子转化生长因子(TGF-b)(TGF-b)是气道炎症主要炎症因子是气道炎症主要炎症因子NFNF B B(炎性反应中枢炎性反应中枢,核转录子核转录子)可调解可调解500500余种前炎或炎性因子的表达余种前炎或炎性因子的表达Nf-kb大环内酯类药物抗炎机制大环内酯类药物免疫调节作用细菌感
15、染细菌感染 刺激刺激 分化分化 活化活化 巨噬细胞巨噬细胞上皮细胞上皮细胞内皮细胞内皮细胞中性粒细胞的聚集中性粒细胞的聚集弹性酶弹性酶氧自由基氧自由基内皮细胞的损害内皮细胞的损害中性粒细胞的移行中性粒细胞的移行中性粒细胞的吸附中性粒细胞的吸附红霉素红霉素大环内酯类作用机制大环内酯类作用机制Tamaoki J et al.Am J Med.2004;117(9A)5s-11s.调节调节调节调节调节调节调节调节w降低中性粒细胞的化学趋化性和呼吸道上皮的浸润降低中性粒细胞的化学趋化性和呼吸道上皮的浸润w抑制转录因子导致前炎细胞因子减少抑制转录因子导致前炎细胞因子减少w下调粘附分子的表达下调粘附分子的
16、表达w改善肺泡巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬功能改善肺泡巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬功能w抑制微生物的致病因子，包括抑制微生物的致病因子，包括生物被膜形成生物被膜形成减少氧自由基生成减少氧自由基生成细胞凋亡增加细胞凋亡增加抑制粘液高分泌改善粘液纤毛清除功能抑制粘液高分泌改善粘液纤毛清除功能。Maimon N,et al.Bone Marrow Transplantation(2009)44,6973大环内酯类药物免疫调节机制对中性粒细胞活性和功能的影响w促进肺泡巨噬细胞对凋亡中性粒细胞的吞噬，抑制中性粒细胞趋化所致的慢性炎症反应w下调-2-整联蛋白如 CD11b/CD18的表达，减少细胞内 H2O2 和IL-8 的产生w减少中性粒细胞弹性酶和白三烯B4 的释放Labro et al,JAC 1989;Umeki S,Chest 1993;Gorrini et al,ARRD 2001;Li et al,Chest 2002Yamaryo et al,AAC 2003;Lin H et al,Resp Med 2000对中性粒细胞活性和功能的影响w通过抑制中性粒细胞NADPH(还原型烟酰胺腺嘌呤二
