抗结核药物的应用及不良反应处理.ppt

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1、l第一线抗结核药:-药物:异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺。-特点:疗效好,毒性低-应用:能有效治疗大部分结核病人。l第二线抗结核药:-药物:对氨水杨酸、乙硫异烟胺、卷曲霉素、利福定等。-特点:或疗效较差、或毒性较大-应用:用于对一线抗结核药产生抗药性或不能耐受的患者。l1、口服一线抗结核药物:H、R(RFP、RFT、利福布丁)、Z、E、l2、注射剂:S KM CM AMl3、氟奎诺酮类:Cfx Ofx lfx Mfx GFXl4 、口服二线抗结核药物l PAS CS Eto Ptol5、疗效不确切的药物:氨苄青霉素/克拉维酸,绿苯吩嗪。l特点:高效、低毒、方便、价廉l化学-肼类衍生

2、物-结构类似于吡哆醇l体内过程-口服、注射均易吸收;-组织穿透力强,分布广;-肝脏乙酰化代谢失效:快代谢型/慢代谢型。l抗菌作用 异烟肼只对结核杆菌有效,对其他细菌无效。l抗菌机制:抑制分枝菌酸(myco1ic acid)的合成,分枝菌酸是结核杆菌细胞壁所特有的重要成分,其减少会使细菌丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。l抗药性 单用易产生抗药性l对结核菌有高度选择性,抗菌力强。l对生长繁殖期细菌有杀灭作用,对静止期有抑菌作用l穿透力强,易渗入细胞内,对细胞内、外的结核菌均有效,并可渗入干酪化组织及空洞中,也可渗入关节腔,胸水、腹水以及脑脊液中,对结脑、结胸有效。l单用时结核杆菌易产生耐药性(单

3、用3个月后约60%痰菌对其耐药),但与其他抗结核药无交叉耐药性,如与其他抗结核药联用,则能延缓耐药性的发生。各种类型结核,除早期轻症肺结核或预防应用外,均宜与其它第一线药合用。l不良反应 -神经系统反应:外周神经炎及CNS兴奋,精神失常或惊厥等,与Vit B6缺乏有关。-肝损害:老人及慢代谢型者、嗜酒者多见。-其他:变态反应、胃肠反应。l体内过程:口服吸收快而完全。口服吸收快而完全。分布广,脑脊液可达有效浓度。分布广,脑脊液可达有效浓度。穿透力强,能进入细胞,结核空洞穿透力强,能进入细胞,结核空洞在肝代谢,可诱导肝药酶,从胆汁排泄在肝代谢,可诱导肝药酶,从胆汁排泄肠肠肝循环。肝循环。l抗菌机制

4、:特异性地抑制细菌依赖于DNA的RNA多聚酶,阻碍RNA合成抗菌谱:l对结核杆菌、麻风杆菌可发挥杀菌作用。抗结核作用与异烟肼相近,而较链霉素强。lG+球菌特别是金葡菌(耐药性金葡菌)抗菌强lG-球菌:脑膜炎双球菌lG-菌:大肠、变形、流感、绿脓杆菌有效l高浓度对某些病毒和沙眼衣原体也有抑制作用。临床应用 l 主要与其他抗结核药合用,治疗各种结核病l 偶尔用于对耐药性金葡菌及其他敏感细菌所致的感染。l 用于治疗麻风病。不良反应l胃肠道刺激症状;l少数病人可见肝脏损害而出现黄疸、转氨酶升高。有肝病或与异烟册合用时较易发生。l过敏反应 如皮疹、药热、血小板和白细胞减少等多见于大剂量间歇疗法,出现过敏

5、反应时应停药。l神经系统症状 个别人出现乏力、头痛、头晕、嗜睡、共济失调、视力模糊.同类药:利福定、利福喷汀 不良反应l胃肠道刺激症状;l少数病人可见肝脏损害而出现黄疸、转氨酶升高。有肝病或与异烟册合用时较易发生。l过敏反应 如皮疹、药热、血小板和白细胞减少等多见于大剂量间歇疗法,出现过敏反应时应停药。l神经系统症状 个别人出现乏力、头痛、头晕、嗜睡、共济失调、视力模糊.同类药:利福定、利福喷汀l特点:毒性小,耐药性产生慢l抗菌作用:对繁殖期的结核杆菌作用较强,可杀菌。对链霉素、INH耐药的结核杆菌仍有效。细胞内/外均有抗菌作用。l应用:与利福平或INH等合用,单用也产生耐药性。l不良反应:最

6、严重的毒性反应球后视神经炎l在中性环境无活性,在微酸性(pH值5.0)环境可杀灭结核分枝杆菌。l口服迅速吸收,分布于各组织与体液,经肝代谢、尿排泄。l结核分枝杆菌对吡嗪酰胺易产生耐药性,但与其他抗结核药无交叉耐药。l常见肝毒性与痛风性关节痛等不良反应,用低剂量、短程疗法,不良反应明显减少。l特点:l 1、是广谱抗生素,对吞噬细胞外结核分枝杆菌作用最强。l 2、作用机制:阻碍结核分枝杆菌蛋白质合成的多个环节而致细菌死亡l 3、可渗入胸 腹膜腔、心包腔等体液中,脑膜炎时脑脊液中可达到有效浓度l 4、易透过胎盘进入胎儿循环,胎血浓度为母血浓度的50%,经肾脏排出体外。l使用原则:l 1、治疗各系统的

7、各类结核病l 2、适用于对该药尚敏感的耐药病例的治疗l 3、禁用于婴幼儿及对该药有过敏史者。l 4、氨基糖苷类药物用药顺序为S-KN-AMK-CPMl仅有弱抑菌作用,单用价值不大;l不易产生耐药性;l与链霉素、INH等合用,增强疗效,延缓抗药性产生;l吸收快,分布广,但不易透过血脑屏障l毒性小,但不良反应发生率高,包括胃肠反应;肾损害;过敏;甲状腺肿大。l使用原则:l 1、必须与其他抗结核药物配伍应用,与杀菌药联合延缓其耐药性的发生。2、适用于复治、耐药结核病l 3、肝、肾功能减退者慎用l特点:1、对结核杆菌具有杀菌作用。l 2、肌注后迅速分布到全身组织和体液中。l 3、不能透过血脑屏障l作用

8、:1、适用于复治、耐药结核病l 2、用于对S、KN、AKN已耐药患者l 3、禁止应用于听力障碍或肾功障碍,重症肌无力,帕金森氏症的患者。l 4、有电解质紊乱的患者,需在电解质获得纠正后适用。l特点:l 对结核分枝杆菌具有不同的杀菌活性。l作用机制:l 主要通过 作用于结核杆菌脱氧核糖核酸(DNA)旋转酶(拓扑异构酶2),阻止DNA的复制、转录而杀菌。l临床应用:l 1、适用于各类型复治,耐药结核病的治疗l 2、需于其他抗结核药物联合应用,并可产生相加效应l 3、18岁以下青少年不适宜应用本品l 4、适宜非结核分枝杆菌病的治疗l 5、有精神病史者、癫痫病史者禁用该药l l特点:l 1、对结核分枝

9、杆菌有抑菌作用l 2、生物利用度高于红霉素l 3、其组织浓度高,分布广,巨噬细胞内可达有效浓度l 4、不能透过血脑屏障、经肾脏或肠道排出。l应用原则:l 1、必须与其他抗结核药物联合应用,尤其是杀菌药联用l 2、在耐药、耐多药结核病治疗中,其他药物难以组成方案时可选择应用本品。l 3、禁止与特非那定合用,以避免引起心律紊乱l特点:l 具有抗结核分枝杆菌的活性,该药所含的对氨基水杨酸有阻止异烟肼乙酰化作用,故加强异烟肼的抗结核作用,有效血浓度可维持12小时以上,毒性作用较单用异烟肼低。l使用原则:l 1、治疗各种类型肺结核和肺外结核病l 2、主要用于复治、耐药病例治疗l 3、用于不能耐受异烟肼治

10、疗的病例l用法用量:l 1、口服每日用量:34片,3次/日l 2、需联合杀菌药组成治疗方案。固定剂量复合制剂(简称FDC)为多种抗结核药品,按照一定的剂量配方制成的一种复合制剂,其剂型可为片剂或胶囊。我国目前批准生产了FDC不同抗结核药品剂量的二联方HR、三联方HRZ和四联方HREZ等l1、硝基咪唑的衍生物PA-824l2、OPC-67683l3、R207910(又称TMC207)利福平必需空腹服用l 1、食物影响RFP吸收的速率l 2、利福平的吸收速率与药物晶型,溶解度,脱乙酰化程度有关l 3、空腹状态利于RFP最大限度的吸收l 4、用牛奶/麦乳精冲服RFP者,服药12小时血药浓度近乎零,高

11、峰血浓度推迟,而维持时间并不延长。异烟肼适宜空腹服用l1、为提高血药浓度以一日量一次顿服为佳l2、避免与制酸药同时服用l3、异烟肼在胃中停留的时间不宜过长,胃排空的速度越快,越有利于异烟肼的吸收 PZA 适宜空腹,EBM不受影响 PZA;空腹利于PZA发挥抗菌作用,与其他抗结核药物联合应用时也有利于协同作用的发挥。EMB;口服后7580%经胃肠道吸收,但进食对吸收和血药浓度影响较小l 1、初治结核病的治疗l 2、复治结核病的治疗l 3、耐药、耐多药和严重耐多药结核病 的治疗(一)早期发现、及时确立诊断(二)给予充分的化疗,并确保化疗的成功l 1、制定正确、合理的化疗方案l 目的:1、杀灭早期活

12、跃繁殖的结核分枝杆菌,以便尽快降低传染性;2、清楚遗留下来的缓慢生长的静止期结核分枝杆菌,以减少复发;3、预防耐药菌的出现l 2、标准短化方案制定的理论基础l化疗主要根据结核病灶中的四种生物学机理lA、菌群为代谢旺盛,快速繁殖的菌群,多存在于空洞壁或干酪病灶内,此菌群常造成病灶迅速进展,但对多数抗结核药物敏感,其中INH、RFP作用最强。lB、菌群为存在于巨噬细胞内酸性环境中生长缓慢的菌群。PZA最敏感,INH、RFP略敏感lC、菌群为大部分时间处于休眠状态,仅有短暂突发性旺盛生长的菌群。RFP作用最佳。lD、菌群为完全休眠菌,无治病力和传染性,对任何药物不敏感,此菌群须依靠机体免疫力的增加而

13、被清除或自然死亡。l 持留菌休眠菌l(三)化疗方针l 早期、联合、适量、规律、全程l(四)执行DOTS策略是确保化疗成功的关键l(五)标准治疗方案l 1、初治菌阳或重症菌阴肺结核l (1)2HRZS(E)/4HRl (2)2HRZS(E)/4HREl (3)2HRZS(E)/4H3R3l (4)2H3R3Z3S3(E3)/4H3R3l2、初治菌阴肺结核l (1)2HRZ/4HRl (2)2HRZ/4H3R3l (3)2H3R3Z3/4H3R3l二、复治结核病的治疗l 建议方案:2HREZS/6HRE(耐H或R以V或Pto替代)l三、耐药、耐多药和严重耐多药结核病的治疗l (一)、治疗耐多药的药

14、物选择l 1、在新方案中优先选择的药物l 丙硫异烟胺 环丝氨酸 氟奎诺酮类的药物l丁胺卡那霉素 卷曲霉素 对氨基水杨酸钠 l2、可以选择的药物l 吡嗪酰胺 乙胺丁醇l3、治疗耐多药结核病可能有效的药物l 克拉维酸 氯苯吩嗪l 羟氨苄青霉素与克拉维酸复合剂(安美汀,安灭菌阿莫西林+克拉维酸,特美汀替卡西林+克拉维酸)l建议方案:l 1、6PtoAK(CPM)ZV(0)CS(P,E)/18PtoVZCS(P,E)l 2、6Pto(Z)AK(CPM)V(0)CS(P)E/l 18 6Pto(Z)V(0)CS(P)El 3、6PaPto(Z)AK(CPM)V(0)E/l 18 6PaPto(Z)V(0

15、)El耐多药结核病的其他疗法l 1、化疗加免疫治疗l 2、化疗加手术或加介入治疗l抗结核药物的不良反应及处理l按不良反应发生的速度分:急性,慢性药物不良反应按不良反应发生的速度分:急性,慢性药物不良反应l按病理学分类炎症性、增生性,萎缩性,充血水肿按病理学分类炎症性、增生性,萎缩性,充血水肿型、变性浸润型等型、变性浸润型等l按轻中重程度分类按轻中重程度分类 轻、中、重轻、中、重l按药理学分类按药理学分类A A型不良反应、型不良反应、B B型不良反应。型不良反应。l以发病机制为基础的新分类以发病机制为基础的新分类A A、B B、C C、D D、E E、F F、G G、H H类反应类反应lA A类

16、反应:由于药物本身或代谢产物引起的不良反类反应:由于药物本身或代谢产物引起的不良反应,是药物固有作用增强的结果。不良反应与用应,是药物固有作用增强的结果。不良反应与用药剂量相关,停药或减少剂量时可部分或完全改药剂量相关,停药或减少剂量时可部分或完全改善,是不良反应中最常见的类型善,是不良反应中最常见的类型lB B类反应类反应:是因药物促进某些微生物生长而造成的是因药物促进某些微生物生长而造成的不良反应。例:广谱抗生素引起霉菌生长不良反应。例:广谱抗生素引起霉菌生长lC C类反应:用药后引起的化学反应,如:因药物或类反应:用药后引起的化学反应,如:因药物或赋性剂的刺激而致的注射部位疼痛、酸碱灼烧、赋性剂的刺激而致的注射部位疼痛、酸碱灼烧、接触性皮炎,药物引起的胃粘膜损伤接触性皮炎,药物引起的胃粘膜损伤lD D类反应:为给药反应,不同给药方式其不良反应类反应:为给药反应,不同给药方式其不良反应不同,如改变给药方式不良反应即可停止。例:不同,如改变给药方式不良反应即可停止。例:丁胺卡那霉素肌肉注射会引起局部疼痛,改用静丁胺卡那霉素肌肉注射会引起局部疼痛,改用静脉滴注此反应消失脉滴注此反应消失

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