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1、1第四章第四章 治疗药物监测与给药方案治疗药物监测与给药方案 第一节第一节 治疗药物监测治疗药物监测 第二节第二节 给药方案给药方案2Therapeutic Drug Therapeutic Drug Monitoring Monitoring 3一、治疗药物监测的临床意义一、治疗药物监测的临床意义二、血药浓度与药效的关系二、血药浓度与药效的关系三、治疗药物监测的指征三、治疗药物监测的指征四、治疗药物监测应注意的几个问题四、治疗药物监测应注意的几个问题五、血药浓度测定的方法五、血药浓度测定的方法4治疗药物监测（治疗药物监测（TDM)TDM)是近是近2020年来在临床药理学和治疗学年来在临床药理
2、学和治疗学领域内兴起的一门新的边缘学科。它领域内兴起的一门新的边缘学科。它是在药代动力学原理指导下，应用先是在药代动力学原理指导下，应用先进的分析技术，通过测定血液或其它进的分析技术，通过测定血液或其它体液中的药物浓度，从而用于指导临体液中的药物浓度，从而用于指导临床合理用药，达到提高疗效，避免或床合理用药，达到提高疗效，避免或减少不良反应的目的。减少不良反应的目的。5 同时，它也为药物过量中毒的诊同时，它也为药物过量中毒的诊断以及病人是否遵医嘱用药提供重断以及病人是否遵医嘱用药提供重要依据。要依据。近年来，国外又将治疗药物监测近年来，国外又将治疗药物监测称为临床药代动力学监测称为临床药代动力
3、学监测（clinical pharmacokinetic clinical pharmacokinetic monitoring,CPMmonitoring,CPM）。）。6 人体对药物的反应存在着相当大人体对药物的反应存在着相当大的个体差异，在使用教科书或药品的个体差异，在使用教科书或药品说明书推荐的平均剂量后，并非所说明书推荐的平均剂量后，并非所有病人都能得到有效的治疗，对有有病人都能得到有效的治疗，对有些病人无效，而对另一些病人则可些病人无效，而对另一些病人则可能出现了毒性反应。能出现了毒性反应。7显然，不同的病人对剂量的需求是不显然，不同的病人对剂量的需求是不同的。例如，氢氯噻嗪、利血
4、平、同的。例如，氢氯噻嗪、利血平、胍乙啶等抗高血压药的每日剂量在胍乙啶等抗高血压药的每日剂量在不同病人相差不同病人相差4 45050倍。倍。8 由于对药物反应的个体差异，治由于对药物反应的个体差异，治疗用药必须遵循疗用药必须遵循 “个体化个体化”原则，原则，即所用剂量必须因人而异。只有针即所用剂量必须因人而异。只有针对不同病人的具体情况制定出给药对不同病人的具体情况制定出给药方案，才能使药物治疗安全有效。方案，才能使药物治疗安全有效。9 大量的临床实践证明，开展治疗药大量的临床实践证明，开展治疗药物监测和实行个体化给药方案从而物监测和实行个体化给药方案从而摆脱经验式治疗后，使合理用药水摆脱经验
5、式治疗后，使合理用药水平有了显著提高。平有了显著提高。通过治疗药物监测和个体化给药，通过治疗药物监测和个体化给药，使癫痫发作的控制率从使癫痫发作的控制率从47%47%提高到提高到74%74%。10 在开展治疗药物监测前，老年心在开展治疗药物监测前，老年心衰病人地高辛的中毒率可高达衰病人地高辛的中毒率可高达44%44%，经治疗药物监测及给药方案调整后，经治疗药物监测及给药方案调整后，地高辛的中毒率可控制在地高辛的中毒率可控制在5%5%以下。以下。11 测定血浆药物浓度可为药物过量测定血浆药物浓度可为药物过量中毒的诊断与治疗提供重要依据，特中毒的诊断与治疗提供重要依据，特别是对一些只靠临床观察不易
6、确诊的别是对一些只靠临床观察不易确诊的病例更是必要。病例更是必要。12例如扑热息痛的氧化代谢的中间产物有肝例如扑热息痛的氧化代谢的中间产物有肝毒性，可致急性肝坏死甚至死亡，早期毒性，可致急性肝坏死甚至死亡，早期使用乙酰半胱氨酸可减轻其肝脏的毒性，使用乙酰半胱氨酸可减轻其肝脏的毒性，但服用中毒剂量的扑热息痛的初期中毒但服用中毒剂量的扑热息痛的初期中毒症状并不明显，一般在用药三天后才出症状并不明显，一般在用药三天后才出现，此时已延误了治疗机会，进行血药现，此时已延误了治疗机会，进行血药浓度测定可达到早期诊断与治疗的目的。浓度测定可达到早期诊断与治疗的目的。13 所谓依从性是指病人是否遵医嘱所谓依从
7、性是指病人是否遵医嘱用药。在临床上有时药物治疗效果差用药。在临床上有时药物治疗效果差并非由于治疗方案不当所致，而是由并非由于治疗方案不当所致，而是由于病人未按医嘱用药。据文献报道，于病人未按医嘱用药。据文献报道，国外有国外有50%50%以上的病人未按医嘱用药，以上的病人未按医嘱用药，表现为非依从性，从而导致治疗失败。表现为非依从性，从而导致治疗失败。14 通过治疗药物监测可及时发现通过治疗药物监测可及时发现病人在治疗过程中是否停药、减量病人在治疗过程中是否停药、减量或超量用药，进而说服病人应按医或超量用药，进而说服病人应按医嘱用药。嘱用药。15l 药物须以一定速度和足够浓度达到作药物须以一定速
8、度和足够浓度达到作用部位（受体部位）才能产生其治疗作用部位（受体部位）才能产生其治疗作用。用。16l但因目前科技水平的限制，受体部位的但因目前科技水平的限制，受体部位的药物浓度难以直接测定。药物浓度难以直接测定。l对多数药物来说，受体部位的药物浓度对多数药物来说，受体部位的药物浓度与血浆药物浓度存在平行关系，作用强与血浆药物浓度存在平行关系，作用强度与血药浓度的关系比作用强度与剂量度与血药浓度的关系比作用强度与剂量之间的关系密切得多。之间的关系密切得多。l早在早在2020世纪世纪4040年代年代BrodieBrodie就发现了这一就发现了这一重要现象。重要现象。17l不同种属的动物在相同的血药
9、浓度时不同种属的动物在相同的血药浓度时可产生极为相似的药理作用。可产生极为相似的药理作用。l按按100100mg/kgmg/kg同样剂量的环己巴比妥给同样剂量的环己巴比妥给予小鼠、家兔和大鼠，由于生物转化予小鼠、家兔和大鼠，由于生物转化速率不同而使其睡眠时间相差速率不同而使其睡眠时间相差4 47 7倍，倍，而三种动物在转醒时的血药浓度均在而三种动物在转醒时的血药浓度均在6060 g/mlg/ml左右。左右。18l有些药物虽然有效剂量种属差异有些药物虽然有效剂量种属差异很大，但有效血药浓度非常相近。很大，但有效血药浓度非常相近。l例如，保泰松抗炎作用的剂量在例如，保泰松抗炎作用的剂量在兔和人相差
10、几十倍，但其有效血兔和人相差几十倍，但其有效血药浓度都在药浓度都在100100150150 g/mlg/ml之间。之间。19l苯妥英钠抗癫痫与抗心律失常的有效苯妥英钠抗癫痫与抗心律失常的有效血药浓度为血药浓度为10102020 g/mlg/ml。l当血药浓度增至当血药浓度增至20203030 g/mlg/ml时出现眼时出现眼球震颤，至球震颤，至30304040 g/mlg/ml时出现运动失时出现运动失调，超过调，超过4040 g/mlg/ml可出现精神异常。可出现精神异常。l地高辛的血浓度在地高辛的血浓度在1 12 2ng/mlng/ml时出现强时出现强心作用，当其血药浓度在心作用，当其血药浓
11、度在3 3ng/mlng/ml时可时可出现中毒症状。出现中毒症状。20l多数药物的血药浓度与药物效应之间存多数药物的血药浓度与药物效应之间存在着良好的相关性。在着良好的相关性。l实际上，这也是实施治疗药物监测的基实际上，这也是实施治疗药物监测的基础。通过治疗药物监测可了解所用剂量础。通过治疗药物监测可了解所用剂量的治疗水平，从而指导临床对用药剂量的治疗水平，从而指导临床对用药剂量进行反馈调整，使血药浓度处在有效范进行反馈调整，使血药浓度处在有效范围之内，以避免药物中毒或治疗无效。围之内，以避免药物中毒或治疗无效。21 根据血药浓度与药效的关系，可将根据血药浓度与药效的关系，可将血药浓度划分为三
12、个范围：无效范围、血药浓度划分为三个范围：无效范围、治疗范围与中毒范围治疗范围与中毒范围图图4-1 4-1 血浆药物浓度与药效的关系血浆药物浓度与药效的关系 治疗范围治疗范围中毒范围中毒范围无效范围无效范围C最大耐受浓度最大耐受浓度最小最小有效浓度有效浓度22治疗范围治疗范围又称有效血药浓度范围，又称有效血药浓度范围，是 指 最 小 有 效 浓 度（是 指 最 小 有 效 浓 度（m i n i m u m m i n i m u m effect concentration,MECeffect concentration,MEC）与最与最大耐受浓度（大耐受浓度（maximum tolerat
13、ed maximum tolerated concentration,MTCconcentration,MTC）之间的范围。之间的范围。23 临床上常将治疗范围内的血药临床上常将治疗范围内的血药浓度值作为个体化给药的目标值。浓度值作为个体化给药的目标值。就多数人来说，血药浓度在治疗就多数人来说，血药浓度在治疗范围之内，药物显效而无毒。低范围之内，药物显效而无毒。低于其下限，疗效不佳；高于其上于其下限，疗效不佳；高于其上限，常致毒性反应。限，常致毒性反应。24l在临床上并非所有药物都需进行治疗在临床上并非所有药物都需进行治疗药物监测。当药物本身具有快速而简药物监测。当药物本身具有快速而简便的效应
14、指标时就可不必进行血药浓便的效应指标时就可不必进行血药浓度测定。例如，抗高血压药，血压值度测定。例如，抗高血压药，血压值是快速而简便的药效指标，测定血压是快速而简便的药效指标，测定血压下降的程度，就可知道药物作用强弱下降的程度，就可知道药物作用强弱并能对剂量进行调整。并能对剂量进行调整。25l同样，利尿药（以体重为药效指同样，利尿药（以体重为药效指标）、口服抗凝血药（以凝血酶原标）、口服抗凝血药（以凝血酶原时间为药效指标）或降血糖药（以时间为药效指标）或降血糖药（以血糖为药效指标）等都不需要进行血糖为药效指标）等都不需要进行治疗药物监测。治疗药物监测。l对于毒性小且有效治疗浓度范围很对于毒性小
15、且有效治疗浓度范围很大的药物，亦无需进行血药浓度测大的药物，亦无需进行血药浓度测定。定。26（一）治疗指数低的药物（一）治疗指数低的药物 （二）具有非线性动力学特征的药物（二）具有非线性动力学特征的药物 （三）治疗作用与毒性反应难以区分（三）治疗作用与毒性反应难以区分 （四）肝肾心功能不全（四）肝肾心功能不全 （五）合并用药（五）合并用药 27（一）治疗指数低的药物（一）治疗指数低的药物l治疗指数低的药物，其有效血药治疗指数低的药物，其有效血药浓度范围狭窄，治疗量与中毒量浓度范围狭窄，治疗量与中毒量十分接近，易产生毒副作用，故十分接近，易产生毒副作用，故应进行治疗药物监测。应进行治疗药物监测。
16、28 如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、抗癫痫药、甲氨喋呤等。这些药抗癫痫药、甲氨喋呤等。这些药物常需根据药代动力学原理以及物常需根据药代动力学原理以及病人的治疗药物监测的具体结果，病人的治疗药物监测的具体结果，仔细设计和调整给药方案。仔细设计和调整给药方案。29（二）具有非线性动力学特征的药物（二）具有非线性动力学特征的药物l这类药物在体内的消除能力有一定限这类药物在体内的消除能力有一定限度，即体内消除药物的能力易为药物度，即体内消除药物的能力易为药物用量所饱和。当出现饱和限速时，剂用量所饱和。当出现饱和限速时，剂量稍有增加其血药浓度可超比例的增量稍有增加其血药浓度可超比例的增加，半衰期也随着剂量增加而延长，加，半衰期也随着剂量增加而延长，药物易在体内蓄积而发生中毒。如苯药物易在体内蓄积而发生中毒。如苯妥英钠、水杨酸类、茶碱、保泰松等。妥英钠、水杨酸类、茶碱、保泰松等。30（三）治疗作用与毒性反应难以区分（三）治疗作用与毒性反应难以区分l地高辛对室上性心律失常有治疗作用，地高辛对室上性心律失常有治疗作用，但它也
