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1、报报 告告 提提 纲纲 1846年：意大利的化学家Ascanio Sobrero首先合成NTG -1867年：瑞典的化学家和实业家Alfred Nobel建立自己的化工厂 -1867年 爱丁堡的T.Lander Brunton报告亚硝酸异戊酯的抗心绞痛 作用（Lancet July27,1867）-1879年：伦敦的William Murrell第一个用NTG在临床治疗心绞痛 （Lancet Jan128,1879）1947年：第一个ISDN在瑞典上市 1978年：第一个5-ISMN”elantan”long 上市 1987年：才发现此类药物是通过释放NO来介导药理学作用有机硝酸盐R-O-NO
2、2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（内源性）NO受体受体鸟苷酸环化酶GTPcGMP与巯基-SH结合血管平滑肌细胞内Ca2+内皮细胞内皮细胞亚硝基硫醇（外源性）血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞Ca2+内流细胞内 Ca2+释放细胞内 Ca2+排出 Nitrates are endothelium-independent vasodilators 硝酸酯类药物是硝酸酯类药物是非内皮依赖性非内皮依赖性的血管扩张剂的血管扩张剂 -正常血管正常血管 -内皮已损害的血管：动脉粥样硬化性血管内皮已损害的血管：动脉粥样硬化性血管 小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP 中剂量：大的传输动脉扩张（心外膜下冠状A
3、）大剂量：阻力小动脉扩张 BP Cardiovascular Pharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter 14.舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷：氧需求量（MVO2）促进血流重新分布，增加缺血区氧供（O2）改善大动脉的顺应性改善LV 重塑 抑制血小板聚集抑制白细胞黏附于血管内皮降低血管内皮细胞的氧化张力抗LDL脂蛋白的氧化作用Niemeyer M.G.et al:120 years of Nitrate Therapy,2000,90 Cardiovascular Pharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter 14
4、.硝酸甘油硝酸甘油（nitroglycerin,NTG）：二硝酸异山梨酯（二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate,ISDN）：）：消心消心 痛、易顺脉缓释胶囊痛、易顺脉缓释胶囊(长效长效ISDN)、异舒吉、异舒吉 单硝酸异山梨酯（单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate,ISMN）：）：依姆多、依姆多、鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐定鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐定 戊四硝酯（戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate,PET）：）：已很少应用已很少应用Cardiovascular Pharmacotherapeutics.
5、Sec.Edition.Chapeter 14.根据病人调整治疗根据病人调整治疗 何种适应症、选择何种硝酸酯何种适应症、选择何种硝酸酯?给药途径？给药途径？GTNISDNISMN 舌下舌下 :（缓解急性发作）（缓解急性发作）片片 剂剂:三硝酸甘油三硝酸甘油 N TG，二硝酸异山梨酯，二硝酸异山梨酯ISDN 气雾剂气雾剂:三硝酸甘油三硝酸甘油 NTG，二硝酸异山梨酯，二硝酸异山梨酯ISDN 特点：无肝脏首过代谢，半衰期短，特点：无肝脏首过代谢，半衰期短，作用快，作用时间短；作用快，作用时间短；静脉静脉:不稳定性心绞痛，急性心梗，不稳定性心绞痛，急性心梗，心衰肺水肿，心衰肺水肿，PTCA等等 NT
6、G，ISDN,特点：无肝脏首过代特点：无肝脏首过代 谢，作用快，谢，作用快，稳定，易于调节剂量稳定，易于调节剂量 口服口服（预防心绞痛）（预防心绞痛）NTG 缓释片，很少使用缓释片，很少使用 ISDM 口服生物利用度低口服生物利用度低 20-30%普通片，缓释片普通片，缓释片半衰期长半衰期长4-5h,生物利用度生物利用度100%，无首过代谢，普通片无首过代谢，普通片20mg Bid，缓释片，缓释片qd经皮贴片经皮贴片 （预防心绞痛发作）（预防心绞痛发作）NTG,无首过代谢无首过代谢,持续时间长持续时间长n避免肝脏首过代谢效应避免肝脏首过代谢效应n迅速达到治疗量的血药浓度迅速达到治疗量的血药浓度
7、n易于维持恒定的血浆药物水平易于维持恒定的血浆药物水平n输注停止后作用在短时间内消失输注停止后作用在短时间内消失硝酸酯静脉给药的优点硝酸酯静脉给药的优点 AHA/ACC的的ACS 治疗指南治疗指南 急性期硝酸酯药物应用的注意事项：急性期硝酸酯药物应用的注意事项：-若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量；若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量；-若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应；若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应；-既往血压正常患者，既往血压正常患者，SBP降至降至110mmHg；或基础为高血压；或基础为高血压,平均平均MBP下降已超过下降已超过25%，则不应再
8、递增剂量；，则不应再递增剂量；-SBP90mmHg或低于基线或低于基线30mmHg、HR100bpm 及右室梗死者不宜使用硝酸酯及右室梗死者不宜使用硝酸酯(III-C)AHA/ACC的的ACS 治疗指南治疗指南急性期硝酸酯药物应用的注意事项：-连续静脉给药连续静脉给药24小时，即产生耐药性；小时，即产生耐药性；-若需连续若需连续24小时以上静点，则应小剂量间断给药小时以上静点，则应小剂量间断给药 -若缺血症状或体征消失，持续静脉使用若缺血症状或体征消失，持续静脉使用NTG是不正确的；是不正确的；-若在连续使用静脉若在连续使用静脉NTG过程中出现缺血复发，增加给药剂量，可过程中出现缺血复发，增加
9、给药剂量，可 恢复药物反应；症状控制数小时后，再在试图增加硝酸酯无药期恢复药物反应；症状控制数小时后，再在试图增加硝酸酯无药期 -若缺血症状或体征消失达若缺血症状或体征消失达12-24小时，即应停用静脉制剂，小时，即应停用静脉制剂，并向非耐药剂型的口服药过渡并向非耐药剂型的口服药过渡 AHA/ACC的慢性稳定性心绞痛治疗指南药物治疗：预防药物治疗：预防MI和死亡，减轻症状的药物推荐和死亡，减轻症状的药物推荐 -无禁忌症使用阿斯匹林（无禁忌症使用阿斯匹林（I-A）-无论之前有无无论之前有无MI，只要无禁忌症，只要无禁忌症，-阻滞剂作为首要选择阻滞剂作为首要选择(I-A)-糖尿病和糖尿病和/或或L
10、V失调的所有失调的所有CAD病人，用病人，用ACEI(I-A)-有有CAD的病人，使用降的病人，使用降LDL-胆固醇的药物（胆固醇的药物（I-A）-舌下含服或喷用舌下含服或喷用NTG，用于即刻终止心绞痛发作，用于即刻终止心绞痛发作(I-B)-阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制症状阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制症状(I-B)-单用单用-阻滞剂效果不佳时，合用钙拮抗剂或长效硝酸酯阻滞剂效果不佳时，合用钙拮抗剂或长效硝酸酯(I-B)-若若-阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代(I-C)硝酸酯类的作用：-血管扩
11、张效应：心脏前、后负荷和LV舒张末期容积 下降，心肌氧耗量下降 -扩张冠脉，改善侧枝循环 硝酸酯类的副作用 -增加交感紧张度 -引起反射性心动过 硝酸酯类的耐药性-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗 的副作用：-显著减慢心率后，可能增加LV容量 舒张末期压力和室壁张力 -心肌需氧量增加 -受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗硝酸酯类可以中和两者相互取长补短，相得益彰两者相互取长补短，相得益彰硝酸盐的头痛问题硝酸盐的头痛问题 发生率20-30%，头痛是硝酸盐起作用的一个标志 为避免头痛而改变单硝酸异山梨酯治疗方案，很可能同时放弃了
12、硝酸盐的抗心绞痛效益阿斯匹林缓解单硝酸异山梨酯引起的头痛，而又不损害后者的抗心绞痛作用头痛:剂量正相关，短时性(1周左右)。因此，单硝酸异山梨酯治疗可从小剂量开始，几天后调高至目标剂量头痛消失并不意味着抗心绞痛作用丧失（NEJM 98,338:520）Physicians Desk Reference.50 ed,1996:1323-5硝酸酯类药物耐药性硝酸酯类药物耐药性 为了达到同样的治疗效果，必须加大剂量；长期相同剂量给药，治疗效果下降 巯基耗竭 鸟苷酸环化酶敏感性下降 神经内分泌异常激活 氧自由基的增加破坏NO的生成硝酸酯类药物产生耐药性的可能机理硝酸酯类药物产生耐药性的可能机理导致硝酸
13、酯耐药的原因导致硝酸酯耐药的原因衡定不变和衡定不变和/或高的硝酸盐血浆水平引起或高的硝酸盐血浆水平引起 原因原因:持续给药持续给药 频繁给药频繁给药 大剂量用药大剂量用药减少耐药性产生的主要方法减少耐药性产生的主要方法减少用药次数，避免持续作用减少用药次数，避免持续作用口服：偏时性服用，长效制剂口服：偏时性服用，长效制剂静脉：避免静脉：避免24小时持续用（危重例外）小时持续用（危重例外）贴膜：贴用贴膜：贴用16h/天天口含、喷雾：正常使用口含、喷雾：正常使用小剂量给药小剂量给药 减少耐药性产生的措施减少耐药性产生的措施偏心性或间歇疗法偏心性或间歇疗法 间隔间隔8-128-12小时小时 长效制剂
14、：不应每长效制剂：不应每12h12h一次一次 每日一次每日一次 短效制剂：不应短效制剂：不应Q6HQ6H或或Q8H Q8H Tid Tid 或或qidqid间歇给药间歇给药AHA/ACC指南指南推荐的硝酸酯的抗心绞痛剂量推荐的硝酸酯的抗心绞痛剂量 药物名称药物名称给药途径给药途径 药物剂量药物剂量作用持续时间作用持续时间 NTG舌下含服0.3-0.6mg 最大 1.5mg 1-7min 静脉 5-200 mcg/min Tolerance in 7-8h ISDN 口服 5-80mg,2 or 3 次/天 Up to 8 h口服，缓释静脉 40mg,1-2 次/天 1.25-5.0 mg/h
15、Up to 8 hTolerance in 7-8h ISMN 口服 20mg,2次/次 12-24 h口服，缓释 60-240mg,1次/天 12-24h 提供无硝酸盐期，即24h内至少有8h的无药期(洗出期)，使巯基的数量得以恢复在无药期不能维持治疗作用，可能发生反跳现象，可加用-阻滞剂或钙拮抗剂。防止硝酸酯耐药的策略防止硝酸酯耐药的策略 间歇给药间歇给药 与卡托普利合用 除提供巯基外，尚可对抗RAS激活 与-阻滞剂，钙拮抗剂，氧自由基清除剂（VitE，VitC），AII受体拮抗剂等合用。防止硝酸酯耐药的策略防止硝酸酯耐药的策略 联合用药联合用药硝酸酯类药物的适应症硝酸酯类药物的适应症 心
16、肌缺血：心肌缺血：稳定性心绞痛、冠状动脉痉挛、无痛性稳定性心绞痛、冠状动脉痉挛、无痛性 心肌缺血、心肌缺血、ACSACS；控制血压：控制血压：高血压急症，手术期高血压、老年收缩高血压急症，手术期高血压、老年收缩 期高血压；期高血压；肺动脉高压；肺动脉高压；慢性心力衰竭慢性心力衰竭 与洋地黄和（或）利尿剂合用治疗；与洋地黄和（或）利尿剂合用治疗；硝酸酯类药物禁忌症硝酸酯类药物禁忌症 硝酸酯类药物过敏；硝酸酯类药物过敏；休克；休克；严重低血压；严重低血压；伴低血压的急性心力衰竭；伴低血压的急性心力衰竭；急性心肌梗塞并发舒张压明显降急性心肌梗塞并发舒张压明显降低者（特别是右室心肌梗塞）；低者（特别是右室心肌梗塞）；心包填塞及缩窄性心包炎；心包填塞及缩窄性心包炎；肥厚梗阻性心肌病；肥厚梗阻性心肌病；青光眼；青光眼；
