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1、药物与药物制剂的稳定性药物与药物制剂的稳定性化学稳定性化学稳定性制剂中的组分，其化学特性不变，效价不变；制剂中的组分，其化学特性不变，效价不变；物理稳定性物理稳定性外观、溶解、混悬、乳化等均无物理性质变化；外观、溶解、混悬、乳化等均无物理性质变化；微生物稳定性微生物稳定性保持无菌或微生物检查不超标；保持无菌或微生物检查不超标；治疗稳定性治疗稳定性疗效无变化；疗效无变化；毒性稳定性毒性稳定性毒性不增大毒性不增大.目前尚缺乏评价方法目前尚缺乏评价方法研究药物制剂稳定性的意义研究药物制剂稳定性的意义药效降低产生毒副反应造成经济损失1、处方前：了解原料药物的稳定性和药物与辅料可能发生的配伍禁忌；2、制
2、剂工艺：不同的制备方法对制剂稳定性的影响；3、产品包装与储运：有效期的确定。4、药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全有效具有重要的作用。5、新药申请必须呈报有关稳定性资料。6、保证合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益。研究药物制剂稳定性的任务研究药物制剂稳定性的任务 第一节第一节 药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础ntCkdtdCV反应速度常数反应速度常数反应级数反应级数当当n0，dC/dt=k,零级反应；零级反应；当当n1，dC/dt=kC,一级反应；一级反应；当当n2，dC/dt=kC2,二级反应；二级反应；零级反
3、应零级反应 式中，式中，Cot=0Cot=0时反应物浓度；时反应物浓度；CtCt时反应物的浓度；时反应物的浓度；koko零级速率常数，单位为零级速率常数，单位为mol.L-1smol.L-1s。C C与与t t呈线性关系，呈线性关系，直线的斜率为直线的斜率为-ko-ko，截距为，截距为CoCo。复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。一级反应一级反应零级反应零级反应微积分得：微积分得：02/105.0CKtCKCt202/109.001.0CKtCKCt1009.0半衰期半衰期有效期有效期（伪）一级反应（伪）一级反应微积分得：微积分得：半衰期
4、半衰期有效期有效期0lg303.2lgCKtCKt693.02/1Kt105.09.000lg303.2)5.0lg(CKtC00lg303.2)1.0lg(CKtC0lg303.2lgCKtC根据：100096.030303.2)600lg()800lg(303.2)lg(lg天tCCK天3.720096.0693.02/1t天110096.0105.09.0t040lg303.2400096.0lgCCIU/ml9.54440C解：解：第二节第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素影响因素影响因素处方因素处方因素环境影响环境影响pH值值溶溶
5、剂剂离离 子子辅辅 料料温温 度度光光 线线空空 气气湿湿 度度药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性包装材料影响包装材料影响第二节 影响稳定性的因素 确定最稳定的pH是溶液型制剂处方研究首先要解决的问题。pHm可以通过下式计算：pH pHm m=pK=pKw w lglg 1212+-HOHkk 一般是通过实验求得，方法如下：保持处方中其它成分不变，配制一系列不同pH的溶液，在较高温度（恒温，例如60C）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以lgk对pH作图，就可求出最稳定的pH。在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。lgk=lgko+1.02ZAZB l
6、gk-lgklgk-lgk0 0线：相同电荷离子之间的反应，同电荷离子之间的反应，如药物离子带负电，并受如药物离子带负电，并受OHOH-催化，催化，加入盐使溶液离子强度增加，则加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加；分解反应速度增加；线：如线：如果药物是中性分子，因ZAZB=0 润滑剂对阿司匹林水解的影响润滑剂对阿司匹林水解的影响（30）ATREklog1303.2log 药物制剂在药物制剂在溶解、干燥、灭菌等溶解、干燥、灭菌等生产过程中都生产过程中都需要受热，此时应考虑温度对药物稳定性的影响。需要受热，此时应考虑温度对药物稳定性的影响。式中式中,A频率因子；频率因子；E为活化能；为活化
7、能；R为气体常数。为气体常数。CRH越低，表现该药物越容易吸湿。第三节第三节 包装材料对药物制剂稳定性的影响包装材料对药物制剂稳定性的影响4.对所包装的药物制剂成分不产生吸附。20m以上铝箔才具有较好的密封性。等。增加塑料的透明、轻巧和耐用性等。胶的1/7。材料材料平均密平均密度度水蒸气穿水蒸气穿透性透性气体穿透性气体穿透性(O2)与产品潜在的与产品潜在的反应性反应性聚乙烯聚乙烯（低密度）（低密度）0.92高高低低低低聚乙烯聚乙烯（高密度）（高密度）0.96低低低低低低聚丙烯聚丙烯0.90中等中等低低低低聚氯乙烯聚氯乙烯（软的）（软的）1.20高高低低中等中等聚氯乙烯聚氯乙烯（硬的）（硬的）1
8、.40高高低低低低 聚碳酸酯聚碳酸酯1.2高高低低低低聚酰胺聚酰胺（尼龙）（尼龙）1.1高高低低高高聚苯乙烯聚苯乙烯1.05高高高高中等中等聚四氟乙烯聚四氟乙烯2.25低低低低无无钠钙玻璃钠钙玻璃2.48不不不不高高硼硅酸盐玻璃硼硅酸盐玻璃2.23不不不不低低丁基橡胶丁基橡胶1.30低低中等中等中等中等天然橡胶天然橡胶1.50中等中等中等中等高高氯丁橡胶氯丁橡胶1.40中等中等中等中等高高聚异戊二烯橡胶聚异戊二烯橡胶1.30中等中等中等中等中等中等硅酮橡胶硅酮橡胶1.40很高很高很高很高低低第四节第四节 制剂中药物化学降解途径制剂中药物化学降解途径（2 2）青霉素类、头孢菌素类）青霉素类、头孢
9、菌素类 结构中存在不稳定的结构中存在不稳定的 内酰胺四元环，在内酰胺四元环，在H+H+或或OH-OH-影响下，很易裂环影响下，很易裂环 失效。因四元环张力大，失效。因四元环张力大，内酰胺环与抗内酰胺环与抗 菌活性有很大的直接关系。菌活性有很大的直接关系。以氨苄西林为例：中性和酸性中水解为以氨苄西林为例：中性和酸性中水解为-氨苄青霉酰胺氨苄青霉酰胺 酸，碱性下酰胺键断裂。最稳定酸，碱性下酰胺键断裂。最稳定pHpH为为5.8 pH 5.8 pH 6.6 6.6，t1/2=39t1/2=39天天,故本品只宜制成固体剂型、粉故本品只宜制成固体剂型、粉 末安瓶制剂。氨苄西林钠用前末安瓶制剂。氨苄西林钠用
10、前0.9%0.9%氯化钠氯化钠 （pH4.5-7.0pH4.5-7.0）稀释静注。）稀释静注。头孢唑啉钠头孢唑啉钠:在酸与碱中都易水解失效，由于分子中在酸与碱中都易水解失效，由于分子中 同样含有同样含有内酰胺环内酰胺环,水溶液在水溶液在 pH pH 4-7 4-7 较稳定较稳定;pH4.6;pH4.6缓冲液中缓冲液中t0.9t0.9约为约为 90h.90h.（3 3）巴比妥类）巴比妥类 也是酰胺类药物，在碱中易水解，内酰也是酰胺类药物，在碱中易水解，内酰 胺环开环，有些酰胺类药，如利多卡胺环开环，有些酰胺类药，如利多卡 因，由于邻近酰胺基处有较大的基因，由于邻近酰胺基处有较大的基 团，空间效应
11、的影响，不易水解。团，空间效应的影响，不易水解。H+H+脱氨水解脱氨水解阿糖胞苷（抗白血病）阿糖胞苷（抗白血病）OH-OH-嘧啶环破裂，水解加速嘧啶环破裂，水解加速 pH 6.9pH 6.9最稳定，水溶液经稳定性预测，最稳定，水溶液经稳定性预测，t0.9t0.9约为约为1111个月左右，个月左右，常制成粉针剂。另处常制成粉针剂。另处VB1VB1、地西泮、碘苷其降解主要是水解作、地西泮、碘苷其降解主要是水解作用。用。二、氧化二、氧化氧化也是药物变质最常见的反应。药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。药物氧化后，效价损失，还可能产生颜色或沉淀或不良气味，严重影响药品的质
12、量，甚至成为废品。Vc是代表药，分子中含烯醇基，极易氧化 氧氧 水解水解 去氢去氢Vc 2.3-二酮古罗糖酸二酮古罗糖酸 无氧无氧 呋喃甲醛呋喃甲醛+CO2 脱水、水解脱水、水解Vc草酸草酸+L 丁酸丁酸第四节第四节 药物制剂稳定性的测定方法药物制剂稳定性的测定方法高温、高湿、强光高温、高湿、强光等。等。稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目 剂型剂型 稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目原料药原料药性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目。定的考察项目。片片 剂剂性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解性状
13、、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。时限或溶出度。胶胶 囊囊性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀。水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀。注射液注射液外观色泽、含量、外观色泽、含量、pHpH值、澄明度、有关物质。值、澄明度、有关物质。栓栓 剂剂性状、含量、软化、融变时限、有关物质。性状、含量、软化、融变时限、有关物质。软软 膏膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。分层现象。眼眼 膏膏性状、含量、
14、均匀性、粒度、有关物质。性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。滴眼剂滴眼剂如为澄清液，应考察：如为澄清液，应考察：性状、澄明度、含量、性状、澄明度、含量、pHpH值、有关物质、值、有关物质、如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。丸剂丸剂性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。糖浆剂糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、PHPH值值口 服 溶 液口 服 溶 液剂剂性状性状 、含量、色泽、澄清度、有关物质。、含量、色泽、澄清度、有关物质。乳乳 剂剂性状、含
15、量、分层速度、有关物质。性状、含量、分层速度、有关物质。混悬剂混悬剂性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。、效期2年；5.于0、3、6、9、12、18、24、36个月测定，有效期3年。优点：能准确反映实际情况；缺点：费时。优 点：比长期稳定性试验缩短时间；缺 点：仍较费时。K=Ae-E/RTlgK=-E/2.303RT+lgA 举例：每毫升含有800单位的某抗生素溶液，在25下放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的降解服从一级反应，问：（1）第40天时的含量为多少？（2）半衰期为多少？（3）有效期为多少？解：（1）求k：由C=C0 e K
16、/RT 可知：K=（2.303t）logC0/C K=（2.30330）log800/600=0.0096天1 0.0096=（2.30340）log800/C C=545单位 （2）求半衰期：t1/20.693/0.0096=72.7天 （3）求有效期：t0.90.1054/0.0096=11天605%预测常温预测常温预测预测“阴冷贮藏阴冷贮藏”预测预测“冷藏冷藏”ATREklog1303.2log而有效期与反应速度常数之间也有一定关系：而有效期与反应速度常数之间也有一定关系：nCkdtdCKCt1009.0Kt105.09.0零级零级一级一级零级反应零级反应：一级反应一级反应：Arrhenius定量关系定量关系例：青霉素例：青霉素G钾盐水溶液的稳定性加速实验钾盐水溶液的稳定性加速实验(一级反应一级反应)青霉素青霉素G钾盐钾盐OHH青霉噻唑酸青霉噻唑酸青霉二酸青霉二酸稳定性实验数据稳定性实验数据0lnlnCktC60.44044.4k31000.4k60.48025.4k31038.4k3301019.4k60.43044.4k31033.5k60.46044.4k31083.5k3
