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1、2023-12-132药物筛选药物筛选 对可能作为药用的物质进行对可能作为药用的物质进行初步药理活性的初步药理活性的检测和实验检测和实验，以求发现其药用价值和临床用，以求发现其药用价值和临床用途，为新药研究和开发途，为新药研究和开发提供最初始的依据和提供最初始的依据和资料资料 是实现药物发现的重要手段是实现药物发现的重要手段2023-12-133药物筛选的历史药物筛选的历史方式方式途径途径举例举例偶然发现偶然发现 生产、生活生产、生活奎宁、水杨酸、奎宁、水杨酸、医疗实践医疗实践对乙酰氨基酚、丙戊酸对乙酰氨基酚、丙戊酸钠钠研究过程研究过程青霉素、青霉素、主动寻找主动寻找 （药物筛选）（药物筛选）
2、理论指导理论指导扎那米韦、中药扎那米韦、中药 定向研究定向研究半合成抗生素半合成抗生素药物筛选药物筛选全新药物全新药物 2023-12-134药物筛选的历史药物筛选的历史方式方式特点特点优缺点优缺点偶然发现偶然发现 有效有效不可控过程不可控过程直接直接无规律可循无规律可循机遇机遇偶然事件偶然事件主动寻找主动寻找 （药物筛选）（药物筛选）发挥人类优势发挥人类优势随机事件，规模效应随机事件，规模效应借助有利条件借助有利条件过程可控、条件可控过程可控、条件可控选择特定目标选择特定目标绩效绩效/工作工作 比低比低2023-12-135药物筛选的理论基础药物筛选的理论基础l古代药学理论与药物筛选：古代药
3、学理论与药物筛选：芳香药物解表（芳香药物解表（薄荷、防风）薄荷、防风）；苦寒药物清热；苦寒药物清热解毒（解毒（黄莲、大黄、栀子、苦参黄莲、大黄、栀子、苦参）l现代药学理论与药物筛选：现代药学理论与药物筛选：酶学与受体理论酶学与受体理论基因水平上的药物筛选基因水平上的药物筛选.2023-12-136新药的类型和发现的特点新药的类型和发现的特点类型类型 创新特点创新特点 发现途径发现途径 创新产品创新产品 新型制剂新型制剂 剂型研究剂型研究复方配伍复方配伍 理论研究理论研究 新适应症新适应症 药物筛选药物筛选部分部分创新药物创新药物 优化结构提高疗效优化结构提高疗效 定向筛选定向筛选机理相同结构不
4、同机理相同结构不同 定向研究定向研究同样机制用途不同同样机制用途不同 药物筛选药物筛选创新药物创新药物 新靶点，新化合物新靶点，新化合物 新靶点，已知化合物新靶点，已知化合物 随机筛选随机筛选已知靶点，新化合物已知靶点，新化合物 2023-12-137药物筛选的形式（一）药物筛选的形式（一）l定向筛选：定向筛选：采用特定方法，专门筛选防治某采用特定方法，专门筛选防治某种疾病的药物。种疾病的药物。长期使用的方法长期使用的方法 不能全面反映出被筛选物质内在的作用。不能全面反映出被筛选物质内在的作用。理想的方法：一药多筛理想的方法：一药多筛2023-12-138药物筛选的形式（二）药物筛选的形式（二
5、）l特定样品筛选：特定样品筛选：利用已有信息，在特定的样利用已有信息，在特定的样品范围内进行筛选。品范围内进行筛选。例：筛选多种细菌产物的抗菌活性，发现新抗生例：筛选多种细菌产物的抗菌活性，发现新抗生素；中药有效成分的筛选。素；中药有效成分的筛选。成功率较高；被筛选范围受限，忽略了广泛的资成功率较高；被筛选范围受限，忽略了广泛的资源；信息资料不可靠时可能产生误导源；信息资料不可靠时可能产生误导2023-12-139药物筛选的形式（三）药物筛选的形式（三）l比较筛选比较筛选：根据对现有药物的认识，获得：根据对现有药物的认识，获得结结构或性质相似的样品构或性质相似的样品，采用刚确定的模型进，采用刚
6、确定的模型进行筛选，由此行筛选，由此发现同类型而作用更好的新药发现同类型而作用更好的新药物物。例：例：me too 药、甾体激素类抗炎药物、阿片类药、甾体激素类抗炎药物、阿片类镇痛药镇痛药 成功率较高；难以产生完全创新的药物成功率较高；难以产生完全创新的药物2023-12-1310药物筛选的形式（四）药物筛选的形式（四）l随机筛选：随机筛选：采用不同的方法，对可能作为药采用不同的方法，对可能作为药用物质样品进行药理活性的广泛筛选。用物质样品进行药理活性的广泛筛选。新药发现的最基本形式新药发现的最基本形式 能够发现全新的药物能够发现全新的药物 成功率不可预测成功率不可预测 需要有足够的被筛选样品
7、量和广泛的药物作用筛需要有足够的被筛选样品量和广泛的药物作用筛选方法选方法2023-12-1311药物筛选的形式（五）药物筛选的形式（五）l 计算机筛选：计算机筛选：根据药理学、药物化学、计算机科学根据药理学、药物化学、计算机科学等多学科的理论知识，应用计算机和相关软件作为等多学科的理论知识，应用计算机和相关软件作为工具进行的化合物活性的预测。工具进行的化合物活性的预测。药物与靶点结合理论基础上，采用计算机模型进行对接药物与靶点结合理论基础上，采用计算机模型进行对接（分子对接计算以及分子相似性分析），筛选出可能具（分子对接计算以及分子相似性分析），筛选出可能具有药理活性的化合物结构有药理活性的
8、化合物结构 抗肿瘤药物研究，抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂的发现，抗肿瘤药物研究，抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂的发现，钾离子通道阻断剂的发现钾离子通道阻断剂的发现2023-12-1312药物筛选的形式（六）药物筛选的形式（六）l 高通量药物筛选（高通量药物筛选（high throughout screening,HTS）：）：以随机筛选为基础，对大量化合物进行微以随机筛选为基础，对大量化合物进行微量样本的实验测定。量样本的实验测定。日筛选能力应在日筛选能力应在1000010000次以上次以上 主动寻找药物的重要技术手段。主动寻找药物的重要技术手段。减少动物用量和动物标本的制备量减少动物用量和动物标本
9、的制备量 需要大量新化合物，传统的化学合成方法已不能满足筛需要大量新化合物，传统的化学合成方法已不能满足筛选的需要：需要组合化学和组合化合物库的应用，提供选的需要：需要组合化学和组合化合物库的应用，提供新化合物。新化合物。2023-12-1313药物筛选的模型（一）药物筛选的模型（一）l整体动物模型与传统筛选模型整体动物模型与传统筛选模型 可以从可以从整体整体水平，水平，直观直观地反映出药物的治疗作用，地反映出药物的治疗作用，不良反应及毒性作用。对被筛选样品的临床价值不良反应及毒性作用。对被筛选样品的临床价值和应用前景具有十分重要的价值。和应用前景具有十分重要的价值。包括包括正常动物和病理动物
10、模型正常动物和病理动物模型 局限性：局限性：药物筛选手工操作，样品有限，病理模药物筛选手工操作，样品有限，病理模型有限型有限2023-12-1314药物筛选的模型（一）药物筛选的模型（一）l整体动物模型与传统筛选模型整体动物模型与传统筛选模型 研究进展：与人类疾病相关的病理动物模型研究进展：与人类疾病相关的病理动物模型 遗传性动物模型（高血压大鼠、糖尿病大鼠、衰老动遗传性动物模型（高血压大鼠、糖尿病大鼠、衰老动物、老年痴呆动物）、基因敲除和转基因动物模型物、老年痴呆动物）、基因敲除和转基因动物模型 化学、物理或其他方法制备的动物模型化学、物理或其他方法制备的动物模型2023-12-1315药物
11、筛选的模型（二）药物筛选的模型（二）l 组织器官水平的筛选模型和体外药物筛选方法组织器官水平的筛选模型和体外药物筛选方法观察药物对观察药物对特定组织或器官特定组织或器官的作用，分析药物作用的作用，分析药物作用原理原理和可能具有的药物作用和可能具有的药物作用一定程度上克服整体动物模型的不足一定程度上克服整体动物模型的不足 降低筛选样品的用量（整体动物的降低筛选样品的用量（整体动物的1/101/10或更少）或更少）降低劳动强度，扩大筛选规模，减少动物用量，同一时间可进降低劳动强度，扩大筛选规模，减少动物用量，同一时间可进行多样品的筛选，提高效率，降低筛选成本：行多样品的筛选，提高效率，降低筛选成本
12、：减少了影响药物作用的因素，易于评价药物作用减少了影响药物作用的因素，易于评价药物作用2023-12-1316药物筛选的模型（二）药物筛选的模型（二）l组织器官水平的筛选模型和体外药物筛选方组织器官水平的筛选模型和体外药物筛选方法法缺点缺点 反映药物作用有限反映药物作用有限 对样品的需求量仍然很大对样品的需求量仍然很大 人工操作技术要求高人工操作技术要求高 进展：测定方法的改进和结果处理的自动化、智进展：测定方法的改进和结果处理的自动化、智能化能化2023-12-1317药物筛选的模型（三）药物筛选的模型（三）l细胞、分子水平药物筛选模型和高通量药物细胞、分子水平药物筛选模型和高通量药物筛选筛
13、选 微量化；高灵敏度，高特异性，药物作用机制比微量化；高灵敏度，高特异性，药物作用机制比较明确，可以实现大规模的筛选，可以实现一药较明确，可以实现大规模的筛选，可以实现一药多筛。多筛。操作简便，可进行自动化操作，进行高通量药物操作简便，可进行自动化操作，进行高通量药物筛选和超高通量筛选筛选和超高通量筛选2023-12-1318药物筛选的模型（三）药物筛选的模型（三）l 细胞、分子水平药物筛选模型和高通量药物筛选细胞、分子水平药物筛选模型和高通量药物筛选 进展进展 新的药物作用靶点的发现新的药物作用靶点的发现 更多的细胞可用于筛选：正常细胞、转基因细胞、病更多的细胞可用于筛选：正常细胞、转基因细
14、胞、病理细胞、人源组织的细胞或者是人源转化细胞株理细胞、人源组织的细胞或者是人源转化细胞株 通过转基因方法由细胞表达多数生物活性物质通过转基因方法由细胞表达多数生物活性物质 生物芯片技术：高通量、微型化、自动化生物芯片技术：高通量、微型化、自动化2023-12-1319高通量药物筛选的理论基础高通量药物筛选的理论基础l 样品与靶点的相互作用：根据分子间相互作用的原样品与靶点的相互作用：根据分子间相互作用的原理建立筛选模型，筛选与特定靶点具有亲和力的样理建立筛选模型，筛选与特定靶点具有亲和力的样品。如作用于受体的药物筛选。品。如作用于受体的药物筛选。l 对酶活性的影响：观察反应底物的减少或产物的
15、增对酶活性的影响：观察反应底物的减少或产物的增加加l 对细胞的作用。观察被筛选样品对整个细胞的影响对细胞的作用。观察被筛选样品对整个细胞的影响（单靶点或多靶点）。（单靶点或多靶点）。2023-12-1320HTS的理论基础的理论基础-反向药理学反向药理学传统药理学研究传统药理学研究反向药理学研究反向药理学研究动物模型动物模型药物作用分子靶点药物作用分子靶点药效学筛选药效学筛选活性化合物活性化合物活性化合物活性化合物作用机理研究作用机理研究分子细胞水平研究分子细胞水平研究药效学研究药效学研究 作用机理研究作用机理研究疾病相关动物模型研究疾病相关动物模型研究药药 物物 开开 发发 研研 究究202
16、3-12-1321HTS的理论基础的理论基础-反向药理学反向药理学l 传统药理学传统药理学效率低、规模小、成本高、难度大，因而不能形效率低、规模小、成本高、难度大，因而不能形成规模，制约新药发展速度成规模，制约新药发展速度机制研究难度大，需要进行大量探索工作机制研究难度大，需要进行大量探索工作l 反向药理学反向药理学l从药物作用的靶点水平，大规模的筛选药物，高从药物作用的靶点水平，大规模的筛选药物，高效率发现新药效率发现新药2023-12-1322基于基于HTS的药物筛选与新药发现过程的药物筛选与新药发现过程（一）（一）l初筛和复筛初筛和复筛 分子或细胞水平分子或细胞水平筛选筛选样品，证明对靶点的作用样品，证明对靶点的作用 选择具有活性的化合物，选择具有活性的化合物，采取系列浓度采取系列浓度，进行同，进行同一模型的一模型的复筛复筛，阐明其对该靶点的，阐明其对该靶点的作用特点、强作用特点、强度和量效关系度和量效关系，发现活性化合物。，发现活性化合物。2023-12-1323基于基于HTS的药物筛选与新药发现过程的药物筛选与新药发现过程（二）（二）l 深入筛选深入筛选 采取与初筛采取与初筛
