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1、蒽环类药物心脏毒性防治指南蒽环类药物心脏毒性防治指南目目 录录（一）前言（二）蒽环类药物心脏毒性的特征（三）蒽环类药物心脏毒性的机理（四）蒽环类药物心脏毒性的诊断（五）蒽环类药物心脏毒性的监测（六）蒽环类药物心脏毒性的预防和处理（七）小结（一）前（一）前 言言 蒽环类药物治疗血液恶性肿瘤和实体肿瘤疗效确蒽环类药物治疗血液恶性肿瘤和实体肿瘤疗效确切。切。蒽环类药物存在心脏毒性蒽环类药物存在心脏毒性心脏毒性呈进展性心脏毒性呈进展性与不可逆性，且与不可逆性，且第第1 1次次使用就可能对心脏造成损伤。使用就可能对心脏造成损伤。早期监测和提前预防蒽环心脏毒性显得尤为重要。早期监测和提前预防蒽环心脏毒性显
2、得尤为重要。急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗5 5年后心肌变化（尸检）年后心肌变化（尸检）左图：心肌纤维化，坏死；左图：心肌纤维化，坏死；右图：心肌细胞空泡化右图：心肌细胞空泡化典型病例典型病例治疗血液肿瘤和实体肿瘤的蒽环类药物治疗血液肿瘤和实体肿瘤的蒽环类药物 柔红霉素（柔红霉素（DNRDNR）去甲氧柔红霉素（去甲氧柔红霉素（IDAIDA）盐酸阿霉素（盐酸阿霉素（ADM)ADM)表阿霉素（表阿霉素（EPIEPI）阿克拉霉素（阿克拉霉素（ACMACM）米托蒽醌（米托蒽醌（MITMIT）吡喃阿霉素（吡喃阿霉素（THPTHP）脂质体阿霉素脂质体阿霉素 脂质体柔红
3、霉素脂质体柔红霉素 脂质体去甲氧柔红霉素脂质体去甲氧柔红霉素蒽环类药物是血液肿瘤和实体肿瘤蒽环类药物是血液肿瘤和实体肿瘤的基石类药物！的基石类药物！急性髓细胞白血病急性髓细胞白血病 急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病 霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤 乳腺癌乳腺癌 胃癌胃癌 骨肉瘤骨肉瘤 软组织肉瘤软组织肉瘤 卵巢癌卵巢癌（二）蒽环类药物心脏毒性的特征（二）蒽环类药物心脏毒性的特征蒽环类药物心脏毒性分类蒽环类药物心脏毒性分类慢性慢性蒽环类药物蒽环类药物心脏毒性心脏毒性急性急性迟发性迟发性在给药后的几小时或几天内发生，在给药后的几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱和心
4、律失常，常表现为心内传导紊乱和心律失常，极少数表现心包炎和急性左心衰极少数表现心包炎和急性左心衰在化疗的在化疗的1年内发生，年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可导致心衰表现为左心室功能障碍，最终可导致心衰在化疗后数年发生，在化疗后数年发生，可表现心衰、心肌病及心律失常等可表现心衰、心肌病及心律失常等Drugs 2005;65:1005-1024.蒽环类药物的最大累积剂量蒽环类药物的最大累积剂量蒽环类药物蒽环类药物推荐最大累积剂量推荐最大累积剂量阿霉素（阿霉素（ADMADM）550 mg/m550 mg/m2 2（放射治疗或合并用药，（放射治疗或合并用药，350-400 mg/m 350-40
5、0 mg/m2 2）表阿霉素（表阿霉素（EPIEPI）900-1000 mg/m900-1000 mg/m2 2（用过（用过ADMADM，800 mg/m 800 mg/m2 2）吡喃阿霉素（吡喃阿霉素（THPTHP）950 mg/m950 mg/m2 2柔红霉素（柔红霉素（DNRDNR）550 mg/m550 mg/m2 2去甲氧柔红霉素（去甲氧柔红霉素（IDAIDA）290 mg/m290 mg/m2 2阿克拉霉素（阿克拉霉素（ACMACM）2000 mg2000 mg（用过用过ADM 800 mg ADM 800 mg）米托蒽醌（米托蒽醌（MITMIT）160 mg/m160 mg/m2
6、 2（用过（用过ADMADM等药物，等药物，120 mg/m35%35%细胞心肌纤维消失和胞质空泡化：收缩纤维完全消失，细细胞心肌纤维消失和胞质空泡化：收缩纤维完全消失，细胞器消失，细胞核变性胞器消失，细胞核变性Pediatr.Blood Cancer.2005;44:630-637.（五）蒽环类药物心脏毒性的监测（五）蒽环类药物心脏毒性的监测蒽环类药物心脏毒性监测方法蒽环类药物心脏毒性监测方法方法方法优点优点缺点缺点超声心动图显示心脏形态和功能；病人不需接触电离辐射；组织多普勒对监测心脏收缩舒张功能更敏感LVEF检测费时，操作重复性差；LVEF对监测早期的临床前心脏病变不敏感；FS和LVEF
7、受前后负荷影响放射性核素心室显像术（MUGA）很好地评估射血分数；可评估局部室壁的运动和舒张功能 侵入性的病人接触辐射，影响其重复性；低空间分辨率；不能显示瓣膜功能；LVEF对监测早期的临床前心脏病变不敏感 负荷超声心动图可检测出静息状态下掩藏的心脏异常 非常规应用生化标记肌钙蛋白是监测心肌损伤的高特异性和敏感性的标记物；是潜在的有效的筛查工具关于临床价值的数据比较有限磁共振成像（MRI）评估心肌功能与损伤的有价值的工具 价格因素限制其应用 CT图像质量与MRI相似 高辐射剂量，应用受限心内膜心肌活检提供心脏毒性的组织学证据有创伤；需专家操作并解释结果；只能检测小样本的心肌组织；在中国不适合进
8、行Annals of Oncology 2009;20:816827.左室射血分数左室射血分数(LVEF)(LVEF)和缩短轴分数（和缩短轴分数（FSFS）v常用的监测方法，可区分危险人群，对预防心衰常用的监测方法，可区分危险人群，对预防心衰有重要意义。有重要意义。v然而，然而，LVEFLVEF常会低估心脏损伤，常会低估心脏损伤，LVEFLVEF正常者也可正常者也可有亚临床的心功能损伤。有亚临床的心功能损伤。v因此，因此，LVEFLVEF对早期的亚临床心脏疾病的检测并不对早期的亚临床心脏疾病的检测并不敏感。敏感。Am J Clin Pathol 2008;130:688-695vcTn(cTn
9、(心肌肌钙蛋白心肌肌钙蛋白)T/I)T/I：应用蒽环类药物化疗的患者应用蒽环类药物化疗的患者cTn的水平显著增高，且的水平显著增高，且与心脏舒张功能不全相关。与心脏舒张功能不全相关。在出现明显的在出现明显的LVEFLVEF变化前，变化前，cTnT/TnIcTnT/TnI即可监测到阿霉即可监测到阿霉素等蒽环类药物导致的早期心脏毒性。素等蒽环类药物导致的早期心脏毒性。Circulation 1997;96:2641-2648.生化标记物生化标记物vBNP(BNP(脑钠肽脑钠肽 )：浓度与心衰程度相关，是判定心衰及其严重浓度与心衰程度相关，是判定心衰及其严重程度的客观指标，可依此评价心脏功能。程度的
10、客观指标，可依此评价心脏功能。研究显示癌症患者接受蒽环类药物治疗期间研究显示癌症患者接受蒽环类药物治疗期间BNPBNP的升高与左室功能的损害相关。的升高与左室功能的损害相关。J Clin Oncol.2001;19:27462753.生化标记物生化标记物 血生化标记物作为抗肿瘤治疗中的定期监测评血生化标记物作为抗肿瘤治疗中的定期监测评估，可鉴别心脏毒性的发生危险：估，可鉴别心脏毒性的发生危险：vTnITnI：化疗结束时、结束后：化疗结束时、结束后1212、2424、3636、72h72h和和1 1个个月；月；vBNPBNP：化疗结束时、结束后：化疗结束时、结束后72h72h，CC。Annals
11、 of Oncology 2010;21(Supplement 5):v277v282 化疗药物心脏毒性和放疗相关心脏疾病：化疗药物心脏毒性和放疗相关心脏疾病：ESMOESMO临床实践指南临床实践指南The Effect of Dexrazoxane on Myocardial Injury in Doxorubicin-Treated Children with Acute Lymphoblastic LeukemiaThe New England Journal of Medicine 2004;351:145-153.cTnTcTnT升高可较早反映蒽环造成的心脏损伤。升高可较早反映蒽环造
12、成的心脏损伤。（六）蒽环类药物心脏毒性的预防和处理（六）蒽环类药物心脏毒性的预防和处理v预防蒽环心脏毒性预防蒽环心脏毒性 右丙亚胺可有效预防蒽环心脏毒性右丙亚胺可有效预防蒽环心脏毒性v减少蒽环心脏毒性减少蒽环心脏毒性（1）限制蒽环类药物累积剂量）限制蒽环类药物累积剂量（2）改变给药方法）改变给药方法（3）使用脂质体蒽环类药物）使用脂质体蒽环类药物保护心肌的策略保护心肌的策略蒽环和蒽烯二酮类似物（如蒽环和蒽烯二酮类似物（如EPIEPI，IDAIDA）聚乙二醇脂质体药物传输系统聚乙二醇脂质体药物传输系统（PLDPLD）天然天然抗氧化剂（抗氧化剂（GSH,VC+VEGSH,VC+VE，辅酶，辅酶Q1
13、0Q10）每周低剂量及延长持续滴注时间每周低剂量及延长持续滴注时间钙离子拮抗剂（如维拉帕米）钙离子拮抗剂（如维拉帕米）血管紧张素转换酶抑制剂（如卡托普利）血管紧张素转换酶抑制剂（如卡托普利）右丙亚胺右丙亚胺可有效预防蒽环类药物心脏毒性可有效预防蒽环类药物心脏毒性蒽环类药物心脏毒性预防蒽环类药物心脏毒性预防（高危患者）（高危患者）有高血压病史者、原有心血管疾病者、先前接受过有高血压病史者、原有心血管疾病者、先前接受过蒽环类药物化疗或放射治疗、年轻患者、年龄蒽环类药物化疗或放射治疗、年轻患者、年龄6565岁成人、非岁成人、非-美洲后裔、女性、美洲后裔、女性、2121三体综合征患三体综合征患者等，蒽
14、环类药物心脏毒性的预防尤为重要。者等，蒽环类药物心脏毒性的预防尤为重要。Expert Opin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines.Meta-analysis 8 个心脏保护药物的随机对照研究个心脏保护药物的随机对照研究:1.N-acetylcysteine (1 study;54 pts),2.phenetylamines (2 studies;100 pts),3.coenzyme Q10 (1 study;20 p
15、ts),4.vitamin E C N-acetylcysteine (1 study;14 pts)5.L-Carnitine (1 study;40 pts)6.Carvedilol (1 study;50 pts)7.Amifostine (1 study;28 pts)8.Dexrazoxane (10 studies;1619 pts).First seven mentioned cardioprotective agents：None of the individual studies showed a cardioprotective effect.Cochrane Databa
16、se Syst Rev.2011;6:CD003917除右丙亚胺，其他心脏保护药物对除右丙亚胺，其他心脏保护药物对蒽环所致心脏毒性都无明显的保护作用。蒽环所致心脏毒性都无明显的保护作用。右丙亚胺右丙亚胺有效的蒽环心脏毒性保护剂有效的蒽环心脏毒性保护剂v19951995年，唯一被美国年，唯一被美国FDAFDA批准成为蒽环类药物心脏毒性批准成为蒽环类药物心脏毒性保护剂。保护剂。v19991999年、年、20022002年、年、20082008年多次进入年多次进入美国肿瘤化疗及放美国肿瘤化疗及放疗保护剂临床操作指南疗保护剂临床操作指南。v20072007年，美国年，美国FDAFDA特批特批DZRDZR为蒽环药物外渗时的抢救剂。为蒽环药物外渗时的抢救剂。v20102010、20112011年，进入年，进入老年肿瘤老年肿瘤NCCNNCCN指南指南v20102010、20112011年，进入年，进入非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤NCCNNCCN指南指南v20122012年，进入中国白血病诊疗指南年，进入中国白血病诊疗指南对于化疗导致的心脏毒性，对于化疗导致的心脏毒性，考虑联合使用右丙亚胺！考虑联合使
