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1、第二十三章第二十三章 非临床用微生物药物非临床用微生物药物第一节第一节 聚醚类抗生素聚醚类抗生素第二节第二节 非典型大环内酯类抗生素非典型大环内酯类抗生素第三节第三节 其他类别的非临床用微生物药物其他类别的非临床用微生物药物第一节第一节 聚醚类抗生素聚醚类抗生素所谓聚醚类抗生素，即是指分子中含有众多环所谓聚醚类抗生素，即是指分子中含有众多环状醚键的化合物。这类抗生素在结构上的共同状醚键的化合物。这类抗生素在结构上的共同特征是特征是:在分子的一端带有一个游离的羧基、在分子的一端带有一个游离的羧基、C-甲基、甲基、C-乙基一系列的含氧官能团乙基一系列的含氧官能团(包括醚包括醚基、羧基、羟基和羰基基
2、、羧基、羟基和羰基),以及存在有半缩醛和以及存在有半缩醛和螺缩酮。这类抗生素的最大特点是具有抑制球螺缩酮。这类抗生素的最大特点是具有抑制球虫的活性虫的活性,它们对家禽的球虫显示选择毒性它们对家禽的球虫显示选择毒性,且且很少为宿主的消化道所吸收。这类抗生素的作很少为宿主的消化道所吸收。这类抗生素的作用是作为离子载体干涉细胞膜离子的转运。用是作为离子载体干涉细胞膜离子的转运。第一节第一节 聚醚类抗生素聚醚类抗生素 细胞为了正常的生长和繁殖细胞为了正常的生长和繁殖,就必须通过细胞质膜就必须通过细胞质膜将各种物质摄入胞内或将无用的物质排至胞外。将各种物质摄入胞内或将无用的物质排至胞外。对各种特异地透过
3、细胞膜的物质对各种特异地透过细胞膜的物质,要以存在于膜上要以存在于膜上的载体作媒介进行转运。已知其中包括的载体作媒介进行转运。已知其中包括Na+-K+-ATP酶、结合蛋白系统、磷酸转移酶系统等。聚酶、结合蛋白系统、磷酸转移酶系统等。聚醚类抗生素如盐霉素、莫能菌素以及具有酯肽结醚类抗生素如盐霉素、莫能菌素以及具有酯肽结构的撷氨霉素等的作用机制为充当构的撷氨霉素等的作用机制为充当K+类离子的载类离子的载体。如撷氨霉素和体。如撷氨霉素和K+等一价阳离子生成脂溶性的等一价阳离子生成脂溶性的复合物复合物,它与它与K+形成的复合物的稳定性要比与形成的复合物的稳定性要比与Na+的复合物的大一万倍。撷氨霉素如
4、同膜上的载体的复合物的大一万倍。撷氨霉素如同膜上的载体,与与K+离子形成的复合物透过细胞质膜后被解离。离子形成的复合物透过细胞质膜后被解离。http:/ NH4OCH3H3COCH3OCH3OCH3HCH3HOH3CCOOHOOOHCH3OHCH3CH3CH3CH3HOHHHH3CHHCH3盐霉素莫能菌素马杜拉霉素沙里拉霉素 饲料（碳水化合物）饲料（碳水化合物）单糖单糖 丙酮酸盐丙酮酸盐 a b 丙酸丙酸 乙酸乙酸 丁酸丁酸瘤胃中碳水化合物的发酵降解途径瘤胃中碳水化合物的发酵降解途径 聚醚抗生素对某些离子的选样结合特性聚醚抗生素对某些离子的选样结合特性 抗生素名称抗生素名称离子选择性离子选择性
5、对一价离子的选择性对一价离子的选择性对二价离子的选择性对二价离子的选择性盐霉素盐霉素K+Rb+Na+Ca+Li+莫能菌素莫能菌素Na+K+Rb+Li+Cs+尼日利亚霉素尼日利亚霉素K+Rb+Na+Cs+Li+Lasalocid ACs+Rb+，K+Na+Li+Ba2+Ca2+Mg2+LysocellinRb+K+Na+NH4+Ba2+Mg2+Ca2+A-23817Li+Na+K+Ca2+Mg2+Ba2+抗生素抗生素6016NH4+，K+Rb+，Na+Li+Mg2+Ca2+Ba2+南昌霉素南昌霉素A的化学结构的化学结构 第二节第二节非典型大环内酯类抗生素非典型大环内酯类抗生素 非典型大环内酯类抗
6、虫抗生素是一族亲非典型大环内酯类抗虫抗生素是一族亲水化合物，具有广谱抗线虫类及节肢动物水化合物，具有广谱抗线虫类及节肢动物活性。就结构而言，与传统的大环内酯类活性。就结构而言，与传统的大环内酯类抗生素相似，但由于没有抗微生物的特性，抗生素相似，但由于没有抗微生物的特性，因此将其称之为非典型的大环内酯类因此将其称之为非典型的大环内酯类（atypical macrocyclic lactones，AMLs）抗虫抗生素。抗虫抗生素。主要的杀虫试剂的类别主要的杀虫试剂的类别 杀杀 虫虫 剂剂 分分 类类示示 例例抗生素类杀虫剂抗生素类杀虫剂大环内酯类杀虫剂大环内酯类杀虫剂 Avemectin类类 Mi
7、lbemycin类类Allosamidin；ThuringiensinSprinsadAbamectin；DoramectinMilbemectin；Moxidectin无机物类杀虫剂无机物类杀虫剂含砷类杀虫剂含砷类杀虫剂氨基甲酸盐类杀虫剂氨基甲酸盐类杀虫剂氟类杀虫剂氟类杀虫剂copper oleate等等6种种Calcium arsenale等等5类类苯并呋喃氨甲基甲酸盐等苯并呋喃氨甲基甲酸盐等4类类氟化钠等氟化钠等5种种有机物类杀虫试剂有机物类杀虫试剂昆虫生长抑制剂昆虫生长抑制剂nicotinoid类杀虫剂类杀虫剂有机氯类杀虫剂有机氯类杀虫剂有机磷杀虫剂有机磷杀虫剂二硝基酚类杀虫剂二硝基酚
8、类杀虫剂甲脒类杀虫剂甲脒类杀虫剂几丁质合成抑制剂等几丁质合成抑制剂等8大类大类nitroguanidine insecticides等等3类类bomo-DDT 等等11种种organophosphate insecticides等等7大大类类dinex等等4种种丙烯腈；二溴化物等丙烯腈；二溴化物等12种种非典型大环内酯类抗生素非典型大环内酯类抗生素 目前，在美国有六种大环内酯类抗虫生物目前，在美国有六种大环内酯类抗虫生物药物在市场上出售：药物在市场上出售：Ivermectin、Eprinnomectin、Moxidectin、Selamectin、Doramectin和和Milbemycin。
9、这些药物都是这些药物都是Avermectin家族成员，其或家族成员，其或是直接来源于微生物代谢产物，或是经过是直接来源于微生物代谢产物，或是经过化学修饰的结构类似物，市场前景被非常化学修饰的结构类似物，市场前景被非常看好，以至有些生产商已经终止了部分化看好，以至有些生产商已经终止了部分化学合成驱虫药物的生产。学合成驱虫药物的生产。二、非典型大环内酯类抗虫抗生素二、非典型大环内酯类抗虫抗生素的来源和结构特征的来源和结构特征 这类抗虫抗生素较细一点来分可分成为这类抗虫抗生素较细一点来分可分成为阿维菌素类（阿维菌素类（avermectins）和）和milbemycins类抗虫抗生素，就结构而言，类抗
10、虫抗生素，就结构而言，milbemycins其实就是在其实就是在C13处不存在糖结处不存在糖结构，因此，也称之为无糖型阿维菌素类。构，因此，也称之为无糖型阿维菌素类。名称名称（商品名）（商品名）来源（生产商）来源（生产商）结构特征结构特征Avermectins由由Streptomyces avermitilis产生。日本产生。日本北里大学和北里研究所以及北里大学和北里研究所以及Merck公司为主的研究小组分别公司为主的研究小组分别对它进行了深入的研究。对它进行了深入的研究。野生型产生菌产生野生型产生菌产生8个结构类似物，个结构类似物，其中其中4个含量较高的为个含量较高的为A1a、A2a、B1a
11、、B2a，4个含量个含量较低的为较低的为A1b、A2b、B1b、B2b。另外在发酵过程中还产。另外在发酵过程中还产生微量的寡霉素。生微量的寡霉素。化学结构见图化学结构见图234。Abamectin （Agri-Mek；Avid；Zephyr）为从为从Avermectin发酵液中分离发酵液中分离B1a（不低于（不低于80%）和）和B1b（不高于（不高于20%）的混合物。）的混合物。(Novartis)化学结构见图化学结构见图234。OCH3OOOOCH3OHOHCH3HHHOH3COH3COCH3OOH3CHOOCH3Component B1aR=CH2CH3Component B1bHHHR=
12、CH3CH3HRIvermectin （Cardomec；Cardotek-30；Eqvalan；Heartgard 30；Ivomec；Mectizan；Stromectol；Zimecterin）为为Abamectin的半合成的半合成衍生物：其中衍生物：其中 22,23-dihydroavermectin B1a 大于大于80%；22,23-dihydroavermectin B1b 小于小于20%。（Merck and Co.）OOOOOOOOCH3CH3OCH3HNH3COCH3H3CCH3OHHOHCH3HHH3CComponent B1aHHR=CH2CH3Component B1
13、bRHOH3CR=CH3Emanectin （Affirm；Proclaim)为为Avermectins的半合成的半合成衍生物：其中含有衍生物：其中含有(9：1)的的4primeprime-epi-(methylamino)-4primeprime-deoxyavermectin B1a和和4primeprime-epi-(methyl amino)-4primeprime-deoxyavermectin B1b。(Novartis)OOOOOOOOCH3CH3OCH3HNH3CHOCH3H3CHH3CCH3OHHOHCH3HHHRHOH3COcomponent B1a,R=C2H5compo
14、nent B1b,R=CH3Eprinomectin （Eprinex）为为Avermectins的半合成的半合成衍生物：其中衍生物：其中(4primeprime R)-4primeprime-epi-(Acetylamino)-4primeprime-deoxyavermectin B1a不不低于低于90%，(4primeprime R)-4primeprime-epi-(Acetylamino)-4primeprime-deoxyavermectin B1b不不高于高于10%。(Merck and Co.)OH3COOHOOH3CH3COOOOCH3OH3COYXCH3R2OCH3R1OH
15、1754222325CH3 Doramectin （Dectomax）利用利用Avermectins产生菌的产生菌的阻断突变株，在其发酵培养阻断突变株，在其发酵培养过程中添加环己酸，进行定过程中添加环己酸，进行定向生物合成得到。为向生物合成得到。为25-cyclohexylavermectin B 1。(Pfizer)R2=环己烷环己烷 OHOOOOOOOCH3OCH3H3CH3CCH3OHHCH3HHHNHOSelamectin（Revolution）为半合成产品：为半合成产品：5-oxoimino-25-cyclohexyl avermectin B1 monosaccharide(Pfi
16、zer)Mibemycins 由由Streptomyces hygroscopicus subsp.aureola crimosus直接产生。直接产生。或者由其突变株及或者由其突变株及Streptomyces sp E225产生。产生。野生型菌株可产生野生型菌株可产生a1a10和和 b1b3等等多个多个同同系物。如图系物。如图235所示所示突变株可产生突变株可产生D、E、F、G、H、J、K等等Streptomyces sp E225在不同条件下可产生另外在不同条件下可产生另外14种新种新的结构类似物。的结构类似物。OOOORCH3H3CCH3HHOCH3OHOHHHMilbemycin A3R=CH3Milbemycin A4R=CH2CH3Milbemectin （Koromite、Milbeknock)由由Streptomyces hygroscopicus subsp.aureolacrimosus SANK 60576直接发酵产生，直接发酵产生，为为milbemycin A3 和和 A 4的的3：7组分的混合物。组分的混合物。(Sankyo)OOOOCH3OHOCH312568
