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1、1 高血压的时间治疗学高血压的时间治疗学 2 时间治疗学的基本原则是根据疾病发生或发作的昼夜节律特征，通过调整投药时间及/或剂量、或应用特殊制剂，调整相应时段内血液或组织中的药物浓度，从而增加疗效并减少或避免不良反应的发生。时间治疗学（时间治疗学（chronotherapychronotherapy)基本原则基本原则 3 高血压的时间治疗学就是选择合适的药物及给药时间,使降压药物作用效应与高血压发生的节律相一致,并能24小时全程稳定地控制血压,恢复正常模式的勺型血压,减小血压的变异性,安度清晨危险,从而减轻靶器官损害,避免冠心病、急性心肌梗死、脑卒中等心脑血管疾病的发生。什么是高血压什么是高血
2、压“时间治疗学时间治疗学”4 血压的典型周期形式表现为白天有2个峰(09:00和19:00时),下午有个稍低点(15:00时),而在夜间有显著的下降(03:00时)。收缩压24小时波动的幅度比舒张压稍大,波动范围是白天平均值的1020%。血压在夜间休息期间比白天活动期要低,夜间血压下降小于10%的称为非勺型（non-dipper）,1020%称为勺型（dipper）,大于20%的称为深勺型（overdipper或extreme-dipper）。人体血压的时间生物学特征人体血压的时间生物学特征 5 至少应达到3个目的：（1）降低昼夜整体血压水平；（2）有效抑制清晨时段血压的快速上升；（3）维持夜
3、间血压的适度下降（即杓型血压状态）。高血压病的时间治疗学高血压病的时间治疗学的主要目的的主要目的6 一般来讲，高血压的时间治疗可经以下两种途径实现：（1）应用定时定量释放活性成分的降压制剂；（2）根据降压药物的药代动力学及时间药理学特点，有针对性的调整投药时间及剂量。实现高血压的时间治疗的主要途径实现高血压的时间治疗的主要途径7不良生活方式的纠正：Tamura等的研究表明,睡眠觉醒时相和休息运动时相可明显影响人的一些生理参数的昼夜变化节律。这种节律紊乱往往是一些危险因素的诱因,需尽可能通过每日均保持同样的生活节奏而予纠正。盐敏感性患者通过限制盐的摄入,能使血压的周期节律从非勺型转变成勺型。时间
4、治疗学在高血压病治疗中的应用时间治疗学在高血压病治疗中的应用（一）（一）8血压的夜间下降幅度应控制到一个理想水平：对于夜间血压下降不足10%者可采用长效降压药物(如依那普利、硝苯地平控释剂)每晚1次顿服的方法,必要时还可加用1种短效降压药物,这样即可增强夜间降压效果,又可保证次日清晨仍维持一定水平的血药浓度。对于夜间血压下降超过30%者,则应避免在晚上服用短效速效降压药物,而早晨1次顿服长效药物效果可能较理想。夜间血压下降幅度在1020%者可据上述方案酌情处理。当然,临床实际工作中还应考虑到患者的依从性和药物对靶器官的保护作用。时间治疗学在高血压病治疗中的应用时间治疗学在高血压病治疗中的应用（
5、二）（二）9抑制清晨觉醒后的血压骤升：选择适宜的药物和给药方式可有效控制清晨血压的骤升从而减少清晨心血管事件的发生。根据患者血压波动的节律性,选择能24小时控制血压的长效制剂,如果使用短、中效制剂,一定要按时给药;可于清晨醒后立即服药,尽快起效控制血压以降低其高危性;老年患者清醒后起床动作宜慢、活动量宜小,逐渐过度到适宜的日常生活和工作,特别对喜欢晨练的高血压患者建议不宜大运动量锻炼;提倡家庭自我监测管理清晨血压,如有必要可提供额外的降压治疗。时间治疗学在高血压病治疗中的应用时间治疗学在高血压病治疗中的应用（三）（三）10平稳降低整体血压水平,减小血压变异性：在给药期间内,降压作用波动小,使血
6、压变异性减小,有利于保护心、脑、肾等重要靶器官,使其免受损害,近些年来多主张选用降压T/P60%的降压药物。由于时间生物学特点,对于降压T/P60%的降压药物,其服药时间多主张清晨服用,使降压药物峰效应与血压清晨高峰相对应,有利于对晨峰血压的控制。降压药物的谷效应应正好在夜间,从而避免了夜间血压降得过低。时间治疗学在高血压病治疗中的应用时间治疗学在高血压病治疗中的应用（四）（四）11常用降压药物：常用降压药物：肾素肾素-血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 钙通道拮抗剂钙通道拮抗剂 受体阻滞剂受体阻滞剂 血管紧张素血管紧张素受体阻滞剂受体阻滞剂 -受体阻滞剂受体阻滞剂 利尿剂利尿剂 常
7、用降压药物时间治疗学询证医学证据常用降压药物时间治疗学询证医学证据12 研究证实，清晨或晚上服用此类药物的降压作用有所不同。HOPE研究的一个亚组分析显示，晚上服用雷米普利对于夜间血压作用更强，从而有助于将非杓型血压状态转变为杓型血压状态。Kuroda等则观察了不同时间用药对清晨血压陡升的影响。该研究共入选了30例高血压患者，随机为其晚上睡前或早晨服用一次群多普利。结果发现睡前服药可以安全有效的控制清晨血压的迅速升高而不会造成夜间血压的过度降低。因此，部分高血压患者（尤其是非杓型血压者）可能更适宜于晚上服用此类药物。肾素肾素-血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂13 Portalupp
8、i等以16例伴有慢性肾功能衰竭的高血压患者进行了交叉设计、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在观察不同服药时间对非杓型血压的影响。该研究分别为受试者于早8:00时或晚20:00时服用依拉地平缓释剂（5mg/d），并在用药前与用药4周后监测24h动态血压。结果发现，两种服药方案对于24h平均血压有相同的降压作用，但晚上服药时能更有效的降低患者夜间平均血压，进而有助于使非杓型高血压转变为杓型状态。钙通道拮抗剂钙通道拮抗剂 14 研究表明，与全天其他时段相比，受体阻滞剂在清晨能够更为显著的降低外周血管阻力。每晚一次口服多沙唑嗪在全天都能起到有效的降压作用，但对清晨血压作用最为显著。研究提示，无论单药治疗
9、还是联合用药，早上服用多沙唑嗪肠溶片未能提供24h有效的降压作用；而夜间服药却能有效降低昼夜血压均值，特别是夜间血压水平。受体阻滞剂受体阻滞剂 15 Hermida等应用48h动态血压监测技术观察了不同时间应用缬沙坦的降压作用及其对血压昼夜节律的影响。在该研究中，受试者分别于清晨觉醒后即刻或晚上睡前服用缬沙坦，治疗3个月后复查动态血压监测。结果表明，两种服药方案对昼夜平均血压的作用相似。但睡前服药组昼夜血压比值却显著增高（较清晨服药者增高6%，P20mgdl，GFR1520lmin)噻嗪类作用明显降低。吲达帕胺：服药后l2小时后血药浓度达峰值，半衰期(T12)1418小时。在肝脏内代谢，大部分
10、经肾脏排泄。起始用量1.25mg，每日一次，服药后4周达到最大降压效果。高血压药物的起效时间与追加药物时机（高血压药物的起效时间与追加药物时机（1）19 螺内酯：口服后，80在体内代谢为有活性的坎利酮，口服25l00mg，1日左右起效，23天后达高峰，停药后作用仍可维持23天。半衰期受服药方式影响，每日服药12次，Tl2为1324小时(平均19小时)；每日服药4次，T1/2为916小时(平均125小时)。如降压效果不理想，于用药后2周调整用药。阿米洛利：通过抑制氢钠交换影响肾远由小管对钠的重吸收，间接减少钾的丢失失。副作用小，不会造成大量丢钾丢镁，不升高醛固酮活性。此外，阿米洛利还有助于保镁。
11、阿米洛利25l0mg，口服2小时内起效，34小时达血药峰浓度，作用持续时间610小时，半衰期69小时。高血压药物的起效时间与追加药物时机（高血压药物的起效时间与追加药物时机（2）20 普萘洛尔：呈脂溶性，首过效应明显，个体对药物敏感性差异大。服用后12小时达峰浓度，作用维持37小时。因可诱发气道痉挛、对糖脂代谢有不良影响和外周血管的副作用，近年来临床应用受到限制。高血压药物的起效时间与追加药物时机（高血压药物的起效时间与追加药物时机（3）21 美托洛尔：呈脂溶性，口服后1.5小时血药浓度达峰值，最大作用时间为12小时。消除半衰期(T1/2)为35小时，肾功能不全时无明显改变。在肝内代谢，经肾脏
12、排泄。适用于肾功能不全病人。比索洛尔：是高度心脏选择性的受体阻断剂。口服吸收迅速完全，生物利用度高，首过效应低，血药浓度达峰值时间1.73.0小时，血浆半衰期约1012小时。肝肾双通道排泄(各50)，服药后根据血压心率调整药物剂量或加用其他药物。高血压药物的起效时间与追加药物时机（高血压药物的起效时间与追加药物时机（4）22 卡维地洛：口服给药可很快被吸收，大约在1小时达到最大血浆浓度，消除半衰期约610小时。其主要通过胆汁排泄，少部分以代谢产物形式经过肾脏排泄。起始剂量12.525mgd，根据心率和血压调整药物剂量。如无效在两周后加用其他药物。高血压药物的起效时间与追加药物时机（高血压药物的
13、起效时间与追加药物时机（5）23 卡托普利：口服吸收率70，用药后15分钟进入血液循环，1小时血药浓度达峰值，消除半衰期为46小时，95以上经肾脏排泄。用于高血压治疗时，宜从小剂量开始，12.525mg，常用剂量为25lOOmg，每日两次或三次服用。一般口服治疗剂量后6090分钟产生最大降压作用。对于急性重症高血压，可含服或嚼服卡托普利降压。用药后12周血压下降不明显，可加量或加用其他药物。高血压药物的起效时间与追加药物时机（高血压药物的起效时间与追加药物时机（6）24 依那普利：在体内转变为活性形式依那普利拉后起作用。血药浓度达峰值时间为1小时，半衰期为11小时。原形药物达峰时间O.52小时
14、。依那普利拉达峰时间34小时。半衰期为11小时，经肾脏排泄。苯那普利：口服30分钟起效，血药浓度达峰值时间为1小时，半衰期为11小时。由肾脏和肝脏双通道排泄。推荐使用剂量1040mg，每日一次或两次。若疗效欠佳，可于24周后调整用药。高血压药物的起效时间与追加药物时机（高血压药物的起效时间与追加药物时机（7）25 福辛普利：在胃肠道和肝脏迅速完全水解，生成活性成分。血药浓度达峰值时间为3小时，给药后36小时抑制作用达高峰。T1/2为11.5小时。由肾脏和胆道双通道排泄。常用剂量为l040mg，每日一次。服用药物4周后，根据血压反应适当调整剂量或加药。培哚普利：为不含巯基的长效ACEI。口服吸收
15、快，在肝内约有20经生物转换后形成有活性的代谢产物培哚普利拉。原形培哚普利在1小时内达到峰值浓度，于服药后34小时后培哚普利拉血药浓度达峰值。半衰期为2733小时。服药后46小时达到最大降压作用，持续约14小时。常用剂量48mg，每日1次或2次。用药后4周，根据血压情况调整剂量。高血压药物的起效时间与追加药物时机（高血压药物的起效时间与追加药物时机（8）26 赖诺普利：本身即为水溶性的活性药物，无须经肝脏转化。血药浓度达峰值时间为6小时，半衰期为12小时，终末半衰期为30小时。常用剂量1040mg，每日一次。高血压药物的起效时间与追加药物时机（高血压药物的起效时间与追加药物时机（9）27 氯沙
16、坦：非肽类ATl受体拮抗剂，与ATl受体有高度亲和力，口服易吸收，但因首过效应，生物利用度为33。氯沙坦及其活性代谢产物分别在服药后l小时和34小时达峰值，T12分别为2小时和69小时。起始剂量50mg，每日一次，可加量至100mg。治疗36周达到最大降压效果。缬沙坦：选择性ATl受体拮抗剂，口服后吸收迅速，服药后2小时出现降压效果，46小时达到降压高峰，其降压作用持续24小时以上。分布半衰期小于1小时，终末半衰期约为9小时。降压作用于2周内出现，在服药后4周时达到最大疗效。推荐剂量80mg至160mg。高血压药物的起效时间与追加药物时机（高血压药物的起效时间与追加药物时机（10）28 氨氯地平:口服吸收良好，不受食物摄人影响。给药后612小时血药浓度达高峰。消除半衰期为3550小时，2.5l0mg，每日一次，连续给药78天后，血药浓度稳定。若血压降低不理想，于服药4周后调整剂量。非洛地平:口服非洛地平吸收完全，口服后35小时达峰值浓度，大部分在肝脏代谢为无活性的产物。半衰期为1116小时。510mg，每日一次。高血压药物的起效时间与追加药物时机（高血压药物的起效时间与追加药物时机（1
