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1、创新药物临床前药代动力学研究案例药学院谢宝刚一、教学目的与用途：适用课程：药物释药技术及代谢动动力学和生物药剂学与代谢动动力学适用专业：药学教学目标：通过本案例的学习，掌握生物药剂学与药物动力学的基本知识和有关研究方法；熟悉药物动力学在创新药物研究等方面的应用和内容。二、案例涉及的知识点：1.新药药物动力学研究的基本内容与基本方法。2、生物利用度和生物等效性的概念与试验方法。3、新药药物动力学研究的作用。4、生物利用度的结果处理方法。5、药物动力学研究中常用的软件。三、教材和教学参考资料：（1）刘建平主编，生物药剂学与药物动力学第4版，人民卫生出版社，2011年（2）魏树礼、张强主编，生物药剂
2、学与药物动力学第2版，北京大学医学出版社，2004年（3）梁文权主编，生物药剂学与药物动力学学习指导与习题集，人民卫生出版社，2007年第一类药物已知化学结构药物案例1：阿德福韦地匹福酯的临床前研究正文第3页，PPT名称：阿德福韦地匹福酯的临床前研究启发思考题：1）为什么选择多种实验动物，选择的原则是什么？2） 动物给药方式和途径有什么要求？3） 通过动物体内药动学研究可获得哪些主要的动力学参数？4）药动学模型建立和分析有那些软件。分析思路：了解分析方法的选择，建立和确证。创新药物一般选择两种及两种以上动物进行实验，一种为啮齿类（WiStar大鼠），另一种为非啮齿类（犬，殊猴）。动物所选给药方
3、式和途径应尽可能与临床用药一致。通过药动学研究实验可以获得AUC、Cmax、t1.,2.TmaxCL、Vss、MRT等主要动力学参数。本案例采用ToPfit2.O软件，其他如DAS3.0,3P97等。理论依据与分析：参考教材新药临床前研究要求背景信息：阿德福韦地匹福酯进入体内后代谢为阿德福韦，阿德福韦酯是一种通用乙肝抗病毒治疗药物，用于临床治疗慢性乙肝，具有低耐药，不于其它核昔类药物（拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定）交叉耐药的特点，但是抗病毒活性低，抵制乙肝病毒慢。教师应了解相关药品信息，包括结构、药理作用、已上市剂型等。关键要点：分析方法的选择，建立和确证。实验动物的选择。药动参数的获得和分析
4、。案例2：艾瑞昔布临床前药代动力学研究正文第15页，PPT名称：艾瑞昔布临床前药代动力学研究启发思考题：1.为什么选择多种实验动物，选择的原则是什么？2 .口服给药的三个剂量确定原则是什么？3 .通过动物体内药动学研究可获得哪些主要的动力学参数？分析思路：创新药物一般选择两种及两种以上动物进行实验。药物进行药代动力学研究应设置至少三个给药剂量，其中高剂量最好接近最大耐受剂量，中、低剂量根据动物有效剂量上下线范围确定。可以获得AUC、Cmax、t1/2.TmaxCL、Vss、Vz/f、MRT等主要动力学参数。理论依据与分析：参考教材新药临床前研究要求背景信息：教师应了解相关药品信息，包括结构、药
5、理作用、已上市剂型等。关键要点：口服和静脉给药的药动学参数计算。艾瑞昔布组织分布艾瑞昔布在大鼠体内吸收过程不存在性别差异,可能在分布及代谢过程存在性别差异。案例3：硫辛酰维格列汀大鼠体内药代动力学及体内代谢研究正文第27页PPT名称：硫辛酰维格列汀大鼠体内药代动力学及体内代谢研究启发思考题：1 .为什么大鼠需要把药前作为一个取样点？2 .空白血浆在进行专属性验证，提取回收率，基质效应等方法学确证时的处理方法要同血浆样品预处理”3 .动物给药方式和途径有什么要求？分析思路：把给药前作为生物样品取样点，所取血样是做空白样品。专属性验证，提取回收率，基质效应等方法学确证的目的就是为了确定所选用的方法
6、适合相应的检测要求，最终目的就是为了准确检测生物样品，这主要是减少误差，动物给药方式和途径应与临床用药一致。理论依据与分析：参考教材新药临床前研究要求背景信息：教师应了解相关药品信息，包括结构、药理作用、已上市剂型等。关键要点：生物样品中硫辛酰维格列汀定量分析方法的建立了解不同剂量给药后体内药代动力学参数差异，及其产生的原因。案例4：盐酸雷诺嗦药代动力学正文第31页PPT名称：盐酸雷诺嗦药代动力学启发思考题1 .动物给药方式和途径有什么要求？2 .研究药物临床前药代动力学时，取血时间点有什么要求？3 .从血药浓度一时间数据和动力学参数我们可以基本得出什么结论？分析思路：一般所选给药方式和途径应
7、尽可能与临床给药一致。采样点的确定对药代动力学结果有较大影响，采样时间点应兼顾药物的吸收相，平衡相和消除相。其中吸收相最少需要2-3个采样点，消除相至少需要4-6个采样点，整个采样持续时间约3-5个半衰期。盐酸雷诺嗦大鼠药代动力学过程存在性别差异，在雌性大鼠体内暴露量大,药时曲线下面积为雄性的5.98-11.07倍，在雌性大鼠体内的消除慢,消除半衰期为雄性大鼠2-3倍。理论依据与分析：参考教材新药临床前研究要求背景信息：教师应了解相关药品信息，包括结构、药理作用、已上市剂型等。关键要点：采样时间点原则药动参数的性别差异。第二类药物生物药物案例1重组人粒细胞集落刺激因子长效制剂正文第41页，PP
8、T名称：重组人粒细胞集落刺激因子长效制剂启发思考题：1 .生物和化学药物检测方法的差异？2 .给药的三个剂量确定原则是什么？3 .YPEG-rHuG-CSFPEG-rhG-CSFI期临床研究的目的？4 .从PEGrhG-CSF三个剂量组的动力学参数我们可以得出什么结论？分析思路：本研究采用血药浓度法测定药物YPEG-rHuGYSF、PEG-rhG-CSF在人体内的动力学。高剂量最好接近最大耐受剂量，中、低剂量根据动物有效剂量上下线范围确定。研究的目的主要是为II期临床试验推荐给药剂量和给药方案提供参考依据随着给药剂量的增加，消除半衰期增加，单位时间内清楚效率降低，表明随着给药剂量的增加，药物在
9、体内存在一定的蓄积理论依据与分析：参考教材新药临床前研究要求背景信息：教师应了解相关药品信息，包括结构、药理作用、已上市剂型等。关键要点：生物和化学药物检测方法的差异？YPEG-rHuG-CSF.PEG-rhG-CSFI期临床研究的目的？案例2新型长效促红细胞生成素(LL-rHuEPO)的临床前药代动力学研究正文第47页PPT名称：新型长效促红细胞生成素(LLrHuEPO)的临床前药代动力学研究启发思考题和分析思路：定量方法和化学药物不同。根据每次注射样品的放射性比活性、放射性衰变、放射测量时间和仪器计数。动物体内药代动力学研究应设置至少三个给药剂量，其中高剂量最好接近最大耐受剂量，中、低剂量
10、根据动物有效剂量上下线范围确定。排泄实验怎么做？每隔24小时收集一次粪、尿，共收集11天，测其放射性，计算出总放射性。理论依据与分析：参考教材新药临床前研究要求背景信息：教师应了解相关药品信息，包括结构、药理作用、已上市剂型等。关键要点：药物在血液、组织中的测定方法排泄实验案例3：生物样品中五肽PEP801临床前药代动力学正文第56页PPT名称：生物样品中五肽PEP801临床前药代动力学启发思考题：1小分子多肽乃至蛋白质类药物常用的方法有哪些，为什么现在越来越多的选择液质联用法测定此类药物？2 .为什么在进行样品前处理过程中要保持酸性和有机溶剂体系？分析思路：本研究采用血药浓度法测定生物样品五
11、肽PEP801在SD大鼠和Beagle犬体内的动力学多肽类的药物测定方法一般有生物检定法、同位素标记示踪法、免疫分析法和液质联用等，生物检定法发展较早，但灵敏度较低，同位素标记示踪法较复杂，免疫分析法灵敏度较高但是选择性较差，而液质联用技术对药物能够精密识别和定量分析，所以越来越多人倾向于选择液质联用。在做稳定性试验中，PEP801在酸性和50%甲醇溶液中较稳定，而在中性和碱性环境下分别降解16%和20%,所以样品前处理过程中有必要保持酸性和有机溶剂体系。理论依据与分析：参考教材新药临床前研究要求背景信息：教师应了解相关药品信息，包括结构、药理作用、已上市剂型等。关键要点：多肽类药物检测方法及
12、其优缺点稳定性实验第三类中药（提取物）案例1大黄昔元在大鼠体内的药代动力学研究正文第69页；PPT名称：大黄昔元在大鼠体内的药代动力学研究启发思考题：1.中药选择分析方法的原则？3 .为什么大黄昔元C-T曲线中五种成分均呈现双峰？4 .本实验是怎样考察大黄昔元对大鼠脑缺血再灌注心脏、肾脏等的保护作用？分析思路：本研究采用血药浓度法测定大黄昔元5种成分在SD大鼠内的动力学。由于中药一般成分比较复杂，所选用的方法必须具有较好的分离性，通过条件优化，建立了SPE-HPLC内标法，并用建立的方法同时测定了大鼠血浆中的芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚和大黄素甲醒。出现双峰可能与大黄昔元在大鼠体内的药代
13、动力学过程存在肠肝循环现象有关，也可能是大黄葱配类快速分布到其它的器脏后再次吸收入血，形成第二个峰所致。通过建立大鼠脑缺血再灌注模型组，与正常组同法给药后进行药代动力学参数比较后说明进行脑缺血再灌注的病理动物能更好的吸收五种蕙酿类成分。理论依据与分析：参考教材新药临床前研究要求背景信息：教师应了解相关药品信息，包括结构、药理作用、已上市剂型等。关键要点：中药选择分析方法药代动力学过程存在肠肝循环现象案例2麝香保心丸中皂昔成分的体内药物代谢动力学研究及冰片对皂昔体内动力学的影响正文第88页，PPT名称：麝香保心丸中皂昔成分的体内药物代谢动力学启发思考题：1 .麝香保心丸是重要复方制剂，在治疗复杂
14、疾病时相比于西药有何优势？2 .为什么给药之前要禁食12h?3 .研究药物临床前药代动力学时，取血时间点有什么要求？分析思路：中药复方对于复杂疾病的治疗，和西药相比，具有明显的优势，即中药复方可以通过多种成分到达病变靶部位，同时控制多条病理变化途径，发挥其协同作用机制，从而全面抑制疾病的进展。大鼠给药前禁食12h是一方面食物影响大鼠胃容量，另一方面是食物可能影响药物代谢。采样点的确定对药代动力学结果有较大影响，采样时间点应兼顾药物的吸收相，平衡相和消除相。吸收相最少需要2-3个采样点，消除相至少需要4-6个采样点，整个采样持续时间约3-5个半衰期。理论依据与分析：参考教材新药临床前研究要求背景信息：教师应了解相关药品信息，包括结构、药理作用、已上市剂型等。关键要点：复方制剂如何做药动学实验
