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1、乳腺癌综合治疗乳腺癌综合治疗 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，全球每年约有一，全球每年约有120120万名妇女患乳腺万名妇女患乳腺癌，癌，5050万人死于乳腺癌。我国虽属乳万人死于乳腺癌。我国虽属乳腺癌低发地区，但随着生活水平的提腺癌低发地区，但随着生活水平的提高和家庭人口的简单化，近年有明显高和家庭人口的简单化，近年有明显上升的趋势上升的趋势,并趋于年轻化并趋于年轻化。乳腺癌特点可通过普查早期发现，钼靶X可使1020的早期病人得以诊断和治疗。不仅提高治愈率，也减少了医疗费用，同时提高了病人的生存质量。75的病人可接受保乳治疗。3cm的肿瘤可首选保乳治疗。3cm的中
2、、晚期病人，远处转移率高，是影响生存的主要因素。因此，全身性化疗或激素治疗应尽早开始，以控制微小转移灶。根据肿瘤对治疗的反应，再决定行保乳还是根治性手术。乳腺癌特点属于高转移性肿瘤。即使原发肿瘤只有2cm，如分化程度为IIIII级、腋窝淋巴结3个以上阳性，其远处转移率可高达45。因此，要明确病人的危险系数，以合理制定治疗方案。美国NSABPP01随机临床研究已证实三苯氧胺可明显降低高危妇女乳腺癌的发生率。患有一侧乳腺癌的妇女，对侧乳腺的发生率每年约增加1，三苯氧胺可降低对侧乳腺的发生率乳腺癌病因学 初潮年龄 过早 绝经年龄 过迟 周期间隔 初产年龄 高龄 哺乳 遗传 家族史,BRCA1,2基因
3、突变 增生性乳腺良性疾病 饮食 肥胖乳腺癌患者易感基因乳腺癌患者易感基因 BRCA1BRCA1和和BRCA2BRCA2 调节细胞生长、分化调节细胞生长、分化 显性相关突变频率显性相关突变频率0.33%,0.33%,(5%)(5%)与与25%25%乳腺癌患者联锁乳腺癌患者联锁女性女性BRCA1BRCA1突变携带者突变携带者:87%87%终身危险度终身危险度:20%,4020%,40岁岁;51%,50;51%,50岁岁;87%,70;87%,70岁岁乳腺癌的治疗乳腺癌的治疗 乳腺癌是一种以局部表现为主的乳腺癌是一种以局部表现为主的全身系统性疾病全身系统性疾病 受受体内体内多种因素的影响多种因素的影
4、响 其治疗应包括全身和局部两部分其治疗应包括全身和局部两部分 局部治疗的过分扩大并不能进一局部治疗的过分扩大并不能进一步改善治疗效果步改善治疗效果治疗方案制定依据 预后因素分析 治疗手段的适应证和限制 治疗经济学预后因素与治疗选择 腋窝淋巴结：43的乳腺癌位于外上象限，腋窝淋巴结受侵的部位、转移的数目，是评估病人预后的主要指标。原发灶大小：原发灶大小可以影响淋巴结转移率。原发癌大小、淋巴结转移与5年生存率 5cm 淋巴结转移 例数 生存率 例数 生存率 例数 生存率 全组 328 93.6 982 78.0 475 55.1 （-）226 96.7 510 89.3 185 74.3（+）13
5、 39 84.9 222 78.4 117 51.5（+）46 5 80.0 6 77.8 62 44.8（+）7 6 77.6 113 50.9 114 34.9 上海医科大学肿瘤医院资料（中华外科杂志1991）（Bioom-Richardson RBS 1957）激素受体 雌激素受体（ER）：一种能与雌激素结合的蛋白质，两者结合成复合体后转向核内，引起基因的转录，刺激DNA合成新的蛋白质，使细胞增殖，其中，包括孕激素受体（PR）的合成。激素受体阳性病人的细胞分化程度较好，无病生存率和总生存率都较激素受体阴性病人长。Her-2/neu基因 一种转化基因，其扩增或过度表达与乳腺癌的发生、生物学
6、行为及预后有一定关系。有淋巴结转移组病人，无论是单因素还是多因素分析都显示：Her-/neu基因扩增与预后有关。无淋巴结转移组病人，Her-/neu基因扩增与预后的关系还未定论，尚需进一步观察。4种主要治疗手段的适应证和限制治疗手段 主要适应证 主要限制或失败原因手术治疗 局限性肿瘤 1.局部扩散 2.潜在的远处转移放射治疗 区域性肿瘤 1.剂量限制性毒性 2.放射抵抗(原发和继发)3.潜在的远处转移化学治疗 晚期或转移性 1.缺乏理想的选择性 肿瘤 2.全身性毒性 3.屏障限制 4.抗药性生物治疗 残留肿瘤 1.肿瘤负荷不能过大 2.免疫抗拒 原位癌：局部切除或定位活检原位癌：局部切除或定位
7、活检 早期：早期：保乳手术保乳手术 进展期：根治性手术进展期：根治性手术 或新辅助化疗或新辅助化疗 肿瘤明显缩小后保乳肿瘤明显缩小后保乳 晚期：晚期：保守性治疗保守性治疗 适应证：适应证：进展期包括大部分进展期包括大部分、期乳腺癌期乳腺癌 禁忌证：禁忌证：有远处转移有远处转移 有重大疾病不能耐受手术有重大疾病不能耐受手术 一般情况太差一般情况太差 多年大量临床资料证明其疗效多年大量临床资料证明其疗效与根治术无统计学差异与根治术无统计学差异 术后并发症和外观都优于根治术后并发症和外观都优于根治术术 目前有取代标准根治术的趋势目前有取代标准根治术的趋势 胸肌受侵犯者不适合行改良根胸肌受侵犯者不适合
8、行改良根治治 适应证：适应证：T3cm 原位癌成分原位癌成分50%新辅助化疗后肿块新辅助化疗后肿块小于小于2cm者者 禁忌证：禁忌证：多发性病灶多发性病灶 中央区病灶中央区病灶 乳房体积过小乳房体积过小 适应证：适应证：一般情况不佳无法耐受根治术一般情况不佳无法耐受根治术 姑息性姑息性晚期乳腺癌治疗晚期乳腺癌治疗 特殊类型的乳癌特殊类型的乳癌 叶状囊肉瘤叶状囊肉瘤 原发肿瘤发生淋巴转移所必经的第一原发肿瘤发生淋巴转移所必经的第一淋巴结淋巴结 方法是用同位素或染料作示踪剂方法是用同位素或染料作示踪剂乳腺癌化疗治疗 乳腺癌是实体瘤中对化疗比较有效的。除临床常用的一些药物如环磷酰胺、阿霉素、氟尿嘧啶
9、和氨甲喋呤外，新近开发的药物如诺维本、紫杉醇及希罗达等也越来越广泛地应用在乳腺癌的化疗方案中。口服的希罗达对蒽环类、紫杉类耐药的乳腺癌有30的缓解率，且全身毒性较轻，易被接受。自体外周血干细胞支持下的大剂量化疗可使晚期乳腺癌病人的生存期延长，但有一定的并发症和死亡率。因而，能否提高提高化疗剂量来提高疗效，尚需进一步证实。对高危病人的新辅助化疗成为目前研究的热点。新辅助化疗是指对临床表现为局限性肿瘤，可用局部治疗手段（手术或放疗）者，在手术或放疗前先使用的化疗，其好处有：1.防止微小转移灶的发生 2.使原发灶缩小，争取保乳手术，提 高生存质量 3.获得肿瘤对化疗敏感性的信息化疗适应证 LN：LN
10、2/3病人、LN1/3病人将因出现全身转移而致治疗失败 ER、PR：CerbB-2：P185表达的乳腺癌对蒽环和紫杉类药敏感，对三苯氧胺不敏感 年龄和月经状况：绝经前妇女，腋淋巴结(+)，无论受体状态如何，均宜进行辅助化疗。绝经后妇女，腋淋巴结(+)，ER()，应选择化疗；如腋淋巴结(+/-)，ER(+)，首选激素治疗。CMF方案 绝经前 局部复发率降低：50 死亡率降低：40 绝经后 局部复发率降低：18 死亡率降低：3 （Bonadonna）乳腺癌放射治疗根治术后的辅助放疗适应证(医政司-诊治规范)TI T2 O 外侧 不放疗Tl T2 0 内侧、中央 内乳、锁骨区TI T2 13 任何象
11、限 内乳、锁骨区T3 T4 任何数 任何象限 内乳、锁骨区、胸壁任何 T N2 任何象限 内乳、锁骨区、腋窝、胸壁放疗适应证保留乳房术后的根治性放疗适应证保留乳房术后的根治性放疗适应证 腋窝淋巴结状况 病变部位 放疗照射部位腋窝未清扫淋巴结 任何象限 乳腺、锁骨区、内乳、腋窝 腋窝清扫淋巴结(一)外象限病变 乳腺 内象限病变 乳腺、锁骨区、内乳腋窝清扫淋巴结(十)任何象限 乳腺、锁骨区、内乳、腋窝？乳腺癌内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗的依据 激素依赖性肿瘤：正常乳腺发育需要雌、孕、雄性激素的协调作用。乳腺发生癌变后可保留部分或全部激素受体功能，影响肿瘤细胞的生长繁殖。促进乳癌细胞生长的主要激素是雌
12、二醇（E2），其次是雌酮（E1）。乳腺癌具有将E1转化成E2的酶系统，使病人的E2水平异常增高。内分泌治疗的目的就是要降低或消除体内雌激素水平。内分泌治疗的分类 非药物治疗：手术 切除卵巢、肾上腺、垂体 放疗 照射双侧卵巢 药物治疗：竞争性治疗 添加性治疗 抑制性治疗激素类药物的作用 垂体卵巢肿瘤 雄肝脏、肌肉 雌激素 激(肾上腺)脂肪 芳香化酶 素 受体 肿瘤细胞GnRH类似物 三苯氧胺 甲孕酮 芳香化酶抑制剂 （肝 还原酶）LHRH类似物 与LHRH竞争腺垂体的LHRH受体，减少促黄体素（LH）和促卵泡素（FSH）的分泌，从而使雌激素水平降低。适应证：绝经前或围绝经期的病人 有效率：绝经前
13、3250（ER病人疗效 较好）绝经后10，不如其它内分泌药 物 戈舍瑞林（goserelin）3.6mg,每月一次皮下注射 亮丙瑞林（leuprorelin）3.75mg,每月一次皮下注射副作用：60的病人面部潮红起效时间：1个月闭经率近100抗雌激素药物 三苯氧胺（Tamoxifen）与雌二醇竞争受体形成的Tam受体复合物可以降低癌细胞的活性作用，使肿瘤细胞停滞于G1期，减少S期比例。除了直接抑制作用外：抑制体内主要的循环雌激素形式硫酸雌酮去硫酸化，显著降低游离的雌二醇提高性激素结合蛋白，使循环中的雌二醇进一步降低促进白介素2的生成，提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用这可能说明TAM对绝
14、经后妇女的高度抗瘤活性和对ER病人部分有效的机理TAM除了在正常组织和肿瘤组织中竞争性抑制雌二醇与ER结合外，还是ER的部分激动剂。TAM抑制肿瘤生长的作用一直被认为是可逆的，动物实验也有证实停用TAM后50乳癌又有复发。用法：10mg，PO，Bid 3-5年 起效时间：412周适应证：ER阳性的病人 ER阳性的病人有效率5070 ER阴性的病人有效率510副作用：血栓形成 约3 子宫内膜癌 约0.5 短时间恶心和潮热，一过性血小板减少TAM治疗早期乳癌的前瞻性研究The Lancet 1998;351:1451-67 EBCTCG 总结29892名病人的治疗后随访10年结果表明：早期乳腺癌病
15、人辅加三苯氧胺治疗后，无病生存时间及总存活时间都延长；无论肿瘤体积如何，都可提高存活率、减少局部复发。用三苯氧胺治疗2年以上，则乳腺癌的复发年危险度下降38，总死亡年危险度降低17。TAM治疗早期乳癌的前瞻性研究The Lancet 1998;351:1451-67 EBCTCG 绝经后及受体阳性病人更为受益，用药1，2，5年，其复发危险性降低的比例分别为21、28和50（P50，ER有效率10%。绝经状态:绝经前卵巢生成大量的雌激素，抗雌激 素药物和芳香酶抑制剂治疗效果不佳 （负反馈），LH-RH类似物可达到“卵 巢切除”效果。受侵器官：软组织受侵的有效率比肺肝转移效果佳。生物学标志物：C-
16、erbB-2 药物毒副反应：临床用药选择 促性腺激素释放激素（LH-RH）类似物对性腺有直接抑制作用，是比较理想的替代卵巢去势的方法。TAM的疗效稳定，毒性低，失败后用其它药物仍有2530的疗效，而芳香化酶抑制剂和孕激素治疗失败后用TAM有效率60岁，ER，无生命危险的病人首选副作用小的内分泌治疗。I线内分泌药治疗无效后改用IIIV线药物治疗。大多数病人最终会对内分泌治疗失败，届时就该改用化疗。非转移性乳腺癌全身辅助治疗原则 美国癌症研究所（NCI）推荐：N R 绝经前 6周期化疗 三苯氧胺 N R 绝经前 6周期化疗 N R 绝经前 T 2cm 观察 2cm 6周期化疗 三苯氧胺 N R 绝经前 3cm 化疗 N R 绝经后 三苯氧胺 N R 绝经后 10 化疗 N R 绝经后 三苯氧胺？N R 绝经后 2cm 化疗 药物经济学化疗药本身的价格：医保的限制辅助用药：因副作用而用的预防用药 出现副作用的治疗用药住院费用：住院天数、层流病房
