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1、 多发性硬化的研究进展多发性硬化的研究进展医学文摘1999，1：1-3Chin J Nerv Ment Dis,1999，25（1）Lishanong 多发性硬化（multiple sclerosis,MS）是中枢神经系统最常见的脱髓鞘疾病，临床表现一般分为五类：1.复发缓解型（Relapsing-Remitting,简称R-R型）2.继发进展型 (Secondary-Progressive ;SP)3.原发进展型（Primary-Progressive;PP)4.进展复发型（Progressive-Relapsing;PR)5.良性型（Benign type)病因及发病机制：环境因素 环境因
2、素可能主要是一组外源性传染因素（病毒、毒素或其他感染因子），可促发带有易感基因的个体发生多发性硬化。目前普遍认为多发性硬化患者感染的病毒与中枢神经系统髓鞘蛋白组分或少突胶质细胞间存在共同抗原，即病毒氨基酸序列与神经髓鞘组分如MBP等的某段多肽氨基酸序列相同或非常相近，推测病毒感染后体内的T细胞被激活，细胞因子，抗病毒抗体和补体等参与这一过程，与神经髓鞘多肽片段发生交叉反应，从而引起脱髓鞘病理改变，即分子摸拟学说。自身免疫 CD4+TH1的自动反应T细胞参与了多发性硬化发病机理，这些细胞识别被巨噬细胞和树突状细胞递呈来的表面抗原，因而活化并分泌前炎症细胞因子，从而上调了血脑屏障内皮细胞的粘附分子
3、及其配体和淋巴因子。自动反应T细胞粘附到血脑屏障内皮细胞上并分泌金属蛋白酶，导致了血脑屏障基质膜分解，活化的T细胞侵入中枢神经系统引起炎症反应。CD8 T细胞：少突神经胶质细胞和神经元只能表达MHC类分子，不能将抗原递呈给CD4 T细胞。小胶质细胞是中枢神经系统中唯一表达MHC类分子的细胞，能将髓鞘抗原递呈给CD4 T细胞，损伤MHC类阴性的靶细胞，T细胞能识别MHC类相关抗原，在致病中起重要作用。CD8 T细胞能杀伤少突神经胶质细胞和神经元导致轴索损伤并形成正如脑MRI所见球形样病灶。多发性硬化MRI表现 临床确诊的MS病人约2/3可在T2WI上表现为皮层下白质的高信号。典型MS病灶为多发的
4、圆形或卵圆形病灶，大小从几毫米到大于1厘米。侧脑室旁的病灶也可以表现为扇型，.也有及少数病灶很大，成假肿瘤状。大约10%-20%的T2WI高信号可同时出现T1WI低信号。Fazekas的研究把T1WI低信号分为两种：急性期，T1WI低信号相当于不伴有结构损伤的血管源性水肿，随着炎症反应的消退，T1WI低信号会消失；慢性期，T1WI低信号，即所谓“黑洞（black hole）”,标志着严重的、不可逆的组织结构损伤,也见于急性轴索损伤。文献探讨了T2WI病灶总量（斑块数目或斑块体积）与临床表现及预后的关系，已证实T2WI病灶总量与临床表现明显不符，与身体残疾程度无关或关系微弱。但有一点仍然被公认，
5、T2WI病灶总量与认知功能的损害明显相关。MRI对比增强：MS斑块的强化形式受很多因素影响，如注射与扫描的间隔时间、对比剂剂量、BBB破坏程度、采集序列等。MS的MRI对比增强研究主要集中在斑块的强化形式、演变规律及强化持续时间上，从而显示其病理演变过程。公认的观点为新发病灶多为结节状强化，渐变成环形、弓形，半环形至最后强化消失。未用激素治疗的病例，可显示持续强化的时间一般不超过6个月，激素治疗后可显示强化时间缩短。对比增强对检测急性的、活动的MS病灶敏感，但活动病灶不一定强化。强化代表BBB的破坏，而有时反应轻微的炎症，不一定破坏BBB，但它却代表病灶有活动。认识典型和不典型脱髓鞘病灶 肿瘤
6、样脱髓鞘病灶 孤立大脑半球脱髓鞘病灶 脱髓鞘病灶伴有Gd增强 脱髓鞘病灶伴有明显水肿 伴出血的病灶应该注意：病灶的不典型分布应该注意：病灶的不典型分布通常长轴指向皮层下通常长轴指向皮层下(Dawson Fingers)至少至少3个病灶个病灶(Barkhof标准标准)近皮层信号往往没有规则的形状近皮层信号往往没有规则的形状至少至少1个近皮层病灶个近皮层病灶(Barkhof标准标准)n纵向长度纵向长度2个锥体高度个锥体高度n横断面不完全横贯损害通横断面不完全横贯损害通常偏位常偏位n1个脊髓病灶相当于个脊髓病灶相当于1个脑个脑内病灶内病灶n增强少见增强少见n脊髓水肿少见脊髓水肿少见病例病例:男男,1
7、2 岁岁右侧肢体无力伴麻木右侧肢体无力伴麻木10天天病例病例:男男,64 岁岁反反复发复发作肢体无力作肢体无力肿肿瘤瘤样脱样脱髓鞘髓鞘Diagnosis of MS:The McDonald criteria Ann Neurol.2001;50:121 21Clinical relapse1(CIS)2disseminationinspaceinMRIorpositiveCSFand 2MRIlesionsorsecondrelapse 21none;clinicalevidencesufficientpositiveCSFANDdisseminationinspaceinMRI:9cere
8、bralT2-lesionsor 2spinallesionsor4-8cerebrallesionsand1spinallesionorpositiveVEPand4-8cerebrallesionsorpositiveVEPand4zerebralenLsionenand1spinallesionANDdisseminationintimeinMRIor persistentprogressionfor1yeardisseminationintimeinMRIor secondrelapsedisseminationinspaceinMRIorpositiveCSFand 2MRIlesi
9、onsANDdisseminationintimeinMRIor secondrelapseAdditional requirements for diagnosisLesions0(slowprogression)211两次或两次以上明确的发作两次或两次以上明确的发作,临床上有两个或更多临床上有两个或更多的病变的客观证据的病变的客观证据,可诊断可诊断M.S.不需要其它辅助检查的证据不需要其它辅助检查的证据 但是通常但是通常MRI、CSF、VEP至少应该有一项异常至少应该有一项异常 如果上述检查均无异常，诊断应谨慎，必需排除其如果上述检查均无异常，诊断应谨慎，必需排除其它疾病它疾病MRI显示空
10、间的多发显示空间的多发；或或两个或两个以上与两个或两个以上与M.S.临床表现一致的临床表现一致的MRI病变加阳性的病变加阳性的CSF表现；或表现；或再一次不同部位的发作再一次不同部位的发作nM.S.脑内病变的脑内病变的MRI标准：标准：i.1个个Gd增强的病灶或增强的病灶或9个个T2W高信号病灶；高信号病灶；ii.至少至少1个天幕下病灶；个天幕下病灶；iii.至少至少1个近皮层病灶；个近皮层病灶；iv.至少至少3个脑室周围病灶；个脑室周围病灶；以上以上4项中具备项中具备3项项1个脊髓病灶可代替个脊髓病灶可代替1个脑内病灶个脑内病灶病灶在横断面直径应该在病灶在横断面直径应该在3mm以上以上 Da
11、ta from Barkhof et al and Tintore et al.nM.S.病变时间多发的病变时间多发的MRI标准：标准：临床发作后3月或以上MRI出现与临床表现不相符的Gd增强病灶；如果无增强病灶，需要MRI随访，随访时间推荐为3月(不严格)，此时出现T2W新病灶或Gd增强病灶,符合时间多发Barkhof et al.没有明显的发作而表现为隐匿的进展性的神经没有明显的发作而表现为隐匿的进展性的神经病学表现，提示为多发性硬化病学表现，提示为多发性硬化 阳性的阳性的CSF表现；表现；和 空间的多发：空间的多发：a.9个或个或9个以上脑内个以上脑内T2W病灶，或病灶，或b.2个或个或
12、2个个以上脊髓病灶，或以上脊髓病灶，或c.4-8个脑内病灶加个脑内病灶加1个脊髓病灶；个脊髓病灶；或或 异常的异常的VEP伴有伴有MRI上上4-8个脑内病灶或个脑内病灶或4个以下脑内病灶加个以下脑内病灶加一个脊髓病灶；一个脊髓病灶；和和 MRI显示时间的多发；显示时间的多发；或或 持续进展持续进展1年；年；符合上述标准诊断为符合上述标准诊断为原发进展型原发进展型M.S.Diagnosis of MS:The McDonald criteria（2005 revised）21Clinical relapse1(CIS)2disseminationinspaceinMRIorpositiveCSF
13、and 2MRIlesionsorsecondrelapse 21none;clinicalevidencesufficient 1 year of disease progression AND 2 of the following:(1)positive brain MRI findings(2)positive spinal cord MRI findings(3)positive CSF findingsdisseminationintimeinMRIor secondrelapsedisseminationinspaceinMRIorpositiveCSFand 2MRIlesion
14、sANDdisseminationintimeinMRIor secondrelapseAdditional requirements for diagnosisLesions0(slowprogression)211CSF finding is no longer a requirement for the diagnosis of PPMSnCIS以及亚临床状态以及亚临床状态 首次临床发作，临床上可以有累及一个或多个CNS结构的症候 提示为MS的特殊临床症候 单侧视神经炎(伴疼痛)部分性脊髓炎nLhermittes syndromenUseless hand syndrome 局限的脑干和
15、小脑症候n复视/核间性眼肌麻痹 MRI病灶:数量，部位，大小，形状n区分是否为脊髓炎区分是否为脊髓炎 脊髓血管病（AVF）结缔组织病累及脊髓（SLE、Sjogren）营养代谢障碍n区分横贯性脊髓炎和部分性脊髓炎区分横贯性脊髓炎和部分性脊髓炎 不对称 感觉受累明显 通常没有尿潴留n脊髓脊髓MRI扫描扫描 病灶长度2个椎体 横断面局灶病灶n脱髓鞘疾病常见的脑干综合征脱髓鞘疾病常见的脑干综合征 三叉神经痛 前庭障碍 三叉神经病，5-7颅神经累及n不常见于脱髓鞘疾病的脑干综合征不常见于脱髓鞘疾病的脑干综合征 动眼神经病 Wallenberg综合征 闭锁综合征EarlyStrength,LongBene
16、fitnCNS损伤导致多种系统性免疫的抗原成分释放损伤导致多种系统性免疫的抗原成分释放n免疫攻击反应的扩展并增强器官特异性的自身免疫性疾免疫攻击反应的扩展并增强器官特异性的自身免疫性疾病病n两种主要的类型两种主要的类型:分子间分子间intermolecular epitope spread 分子内分子内intramolecular epitope spreadn分子间分子间 由一个髓鞘抗原扩散到另一个髓鞘抗原由一个髓鞘抗原扩散到另一个髓鞘抗原 如免疫反应开始指向如免疫反应开始指向MBP，但随着，但随着MOG（myelin oligodenrocyte glycoprotein；MOG）释放，免疫反应指向攻击释放，免疫反应指向攻击MOG n分子内分子内 在同一个特定的蛋白成分内不同肽段扩散在同一个特定的蛋白成分内不同肽段扩散 如免疫反应开始指向如免疫反应开始指向MBP 82-99，但随着髓鞘的破坏，但随着髓鞘的破坏，免疫反应指向攻击免疫反应指向攻击 MBP 102-118nMS患者可以出现认知功能的损害，特别是近期记忆障碍n这种认知损害可以发生在早期患者脱髓鞘病变很小的情况下，并随着疾病
