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1、致致 癌癌 因因 素素 1、多环芳烃、多环芳烃 2、亚硝胺类、亚硝胺类 3、其他化学物质、其他化学物质(染料染料、奶油黄、黄曲霉毒素、奶油黄、黄曲霉毒素)4、放射线、放射线 5、病毒、病毒 第第11章章 抗肿瘤药抗肿瘤药 Antineoplastic Agents偶然发现偶然发现（氮（氮 芥芥 类）类）随机筛选随机筛选（亚硝基脲类）（亚硝基脲类）推理设计推理设计（抗代谢药物）（抗代谢药物）寻寻找找抗抗癌癌药药的的途途径径二、研究及发展二、研究及发展52个临床使用个临床使用 放线菌素放线菌素D生物烷化剂嘧啶类药物嘧啶类药物 5-FU抗代谢药抗代谢药A.Fleming H.Florey E.Cha
2、in R.Robinson D.Hodgkin R.B.Woodward肿瘤化疗里程碑肿瘤化疗里程碑1.1946年年Gilman和和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤用氮芥来治疗淋巴瘤(化疗开端化疗开端)2.1957年年Amold合成了环磷酰胺合成了环磷酰胺,Duschinsky 合成了氟尿嘧啶合成了氟尿嘧啶 3.70年代初进入临床的顺铂和阿霉素年代初进入临床的顺铂和阿霉素 抗肿瘤药的应用趋势抗肿瘤药的应用趋势 1.1.从单一治疗向综合治疗从单一治疗向综合治疗2.2.从单一药物到联合用药从单一药物到联合用药3.3.从姑息治疗向根治治疗从姑息治疗向根治治疗4.4.从细胞毒性药物向针对机制多环节新型
3、药物从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物抗肿瘤药的两大障碍抗肿瘤药的两大障碍抗肿瘤药物的常见不良反应抗肿瘤药物的常见不良反应选择性不强选择性不强,毒性大毒性大耐药性耐药性1.骨髓抑制骨髓抑制2.胃肠道反应胃肠道反应3.脱发脱发4.心脏毒性心脏毒性5.肝肾损害肝肾损害6.呼吸系统毒性呼吸系统毒性7.神经毒性神经毒性8.远期毒性远期毒性:第二原发肿瘤第二原发肿瘤,不育不育,畸胎畸胎9.其他其他 细细 胞胞 增增 殖殖 周周 期期 生生长长比比率率(GF)三、三、抗肿瘤药物分类抗肿瘤药物分类 周期非特异性药物（周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents）烷化剂：
4、氮芥、环磷酰胺、噻替哌烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素：丝裂霉素、柔红霉素、博莱霉素抗癌抗生素：丝裂霉素、柔红霉素、博莱霉素1.按细胞增殖周期按细胞增殖周期 周期特异性药物（周期特异性药物（cell cycle specific agents）作用于作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤 作用于作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱期的药物：长春碱、长春新碱 作用于作用于G2期和期和M期的药物：紫杉醇期的药物：紫杉醇 2.根据化学结构和来源根据化学结构和来源 烷烷 化化 剂：氮芥类、亚硝脲类等剂：氮芥类、亚硝脲类等 抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物
5、等抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等抗抗 生生 素：丝裂霉素、博来霉素等素：丝裂霉素、博来霉素等 植植 物物 药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等 激激 素：肾上腺皮质激素、雌激素等素：肾上腺皮质激素、雌激素等 杂杂 类：铂类配合物和酶等类：铂类配合物和酶等 干扰干扰 核酸生物核酸生物 合成：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤等合成：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤等 破坏破坏 DNADNA结构和功能：烷化剂、丝裂霉素、顺铂等结构和功能：烷化剂、丝裂霉素、顺铂等嵌入嵌入DNADNA干扰转录干扰转录RNARNA：放线菌素：放线菌素D D和柔红霉素和柔红霉素干扰干扰 蛋蛋 白白
6、质质 合成：长春碱类、三尖杉酯碱等合成：长春碱类、三尖杉酯碱等 影影 响响 激激 素素 平平 衡：肾上腺皮质激素及雄激素等衡：肾上腺皮质激素及雄激素等3.根据作用机制根据作用机制四四、以、以DNA为靶点的药物为靶点的药物(一一)烷化剂（烷化剂（alkylating agents）分子中具有活泼的烷化基团，能与细胞中的功能基团如分子中具有活泼的烷化基团，能与细胞中的功能基团如DNA碱基或蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等起作用，形成交叉联结碱基或蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等起作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使核碱配对错码，或引起脱嘌呤作用，使核碱配对错码，DNA链断裂链断裂,造成造成DNA
7、结构结构和功能的损害，最终导致细胞死亡和功能的损害，最终导致细胞死亡。氮芥衍生物氮芥衍生物 亚硝基脲衍生物亚硝基脲衍生物 乙烯亚胺类乙烯亚胺类 三氮烯三氮烯 其它烷化剂其它烷化剂 二氯金属化合物二氯金属化合物1.氮芥类氮芥类(Nitrogen Mustards)化学结构通用名类别氮芥Mechlorethamine脂肪族氮芥苯丁酸氮芥Chlorambucil芳香族氮芥美法仑Melphalan芳香族氮芥氨基酸载体环磷酰胺Cyclophosphamide磷酰胺氮芥，前药异环磷酰胺Ifosfamide磷酰胺氮芥，前药马里兰Maryland甲磺酸酯NCH3ClClNClClOHONClClHONH2ON
8、HPONClClONPONHClOClOOS CH3OOSOOCH3NClCH3ClR构效关系：构效关系：载体载体 （药动团）（药动团）烷化基烷化基（药效团）（药效团）导弹式氮芥脂脂肪肪族族氮氮芥芥的的作作用用机机制制 SN2鸟嘌呤鸟嘌呤乙撑亚铵正离子乙撑亚铵正离子 鸟嘌呤鸟嘌呤交联交联DNA交联交联DNA鸟嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤碳正离子碳正离子芳芳香香族族氮氮芥芥的的作作用用机机制制SN1环磷酰胺环磷酰胺代谢活化代谢活化2.亚硝基脲类（亚硝基脲类（Nitrosoureas）-氯乙基亚硝基脲氯乙基亚硝基脲，有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用
9、于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤。适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤。NClONHNOR典型药物典型药物R=CH2CH2ClNCNHRONOClCH2CH2RRCH3RNNNH2洛莫司汀洛莫司汀司莫司汀司莫司汀尼莫司汀尼莫司汀R=CHCH3PO(OC2H5)2OHOHCH2OHOHR=卡莫司汀卡莫司汀福莫司汀福莫司汀吡葡亚硝脲吡葡亚硝脲亚硝基脲的作用机制亚硝基脲的作用机制 3.铂类化合物铂类化合物（Platinum Coordination Complexes）19611961年，密西根州立大学物理学家年，密西根州立大学物理学家RosenbergRosenbe
10、rg 顺顺-二氯二氨合铂二氯二氨合铂(1)(1)和顺和顺-四氯二氨合铂四氯二氨合铂(2)(2)1971 1971年进入年进入期临床试验期临床试验 1978 1978年批准顺铂为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物年批准顺铂为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物 全球三大广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额为全球三大广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额为$5$5亿。亿。H3NH3NPtClClH3NH3NPtClClClCl(1)Cisplatin(2)铂类抗肿瘤药物与铂类抗肿瘤药物与DNA 的反应的反应H3NH3NPtOOOOH2NH2NPtOOOO (3)Carboplatin 全球全球 (4)Oxalip
11、latin 欧洲欧洲 (5)nedaplatin 日本日本 (6)Miboplatin 日本日本H3NH3NPtOOOHNN H2PtOOOOS A R 抗肿瘤谱相对狭窄抗肿瘤谱相对狭窄抗药性抗药性水溶性低水溶性低静脉注射静脉注射1973年年CleareHoescheleS A R反式铂配合物反式铂配合物多核铂配合物多核铂配合物口服铂配合物口服铂配合物Pt（）配合物）配合物4.氮烯咪唑类氮烯咪唑类（Triazeroimidazoles）NNHCONH2NNNCH3CH3NNNNNORCONH2R=CH2CH2Cl 达卡巴嗪达卡巴嗪（Dacarbazine）R=CH3 咪托唑胺咪托唑胺（Mito
12、zolomide）Prodrug 替莫唑胺替莫唑胺（Temozolomide）脑部肿瘤脑部肿瘤NNNNNOH3CCONH2TemozolomideH2ONNCONH2HO2CCH3NHN=NNNCONH2CH3NHN=NH-CO2NNCONH2HH2N+NNCH3+Methyldiazoliummethylation at GN7 and GO6替莫唑胺的活化机制替莫唑胺的活化机制 5.环丙基吲哚衍生物环丙基吲哚衍生物 环丙基吲哚类化合物对环丙基吲哚类化合物对DNA的烷基化作用的烷基化作用 CC-1065链霉菌链霉菌 Streptomyces zelensis 卡折来新卡折来新（Carzele
13、sin）阿多来新阿多来新（Adozelesin）DU-86 应用代谢拮抗原理设计的，应用了电子等排原理。应用代谢拮抗原理设计的，应用了电子等排原理。为细胞周期特异性药物，主要阻碍细胞为细胞周期特异性药物，主要阻碍细胞 DNA的合成，作用于的合成，作用于S期；期；但有些也可抑制但有些也可抑制RNA及蛋白质的合成，故对及蛋白质的合成，故对G1、G2期也有作用。期也有作用。抗代谢物按作用原理分为嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物。抗代谢物按作用原理分为嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物。(二二)抗代谢药物抗代谢药物（Antimetabolites）1.叶酸拮抗剂叶酸拮抗剂(Antifolates)叶
14、酸的生物合成叶酸的生物合成 NNNNNH2H2NNNHROCOOHCOOHNR=CHC2H5R=H氨基蝶呤的结构修饰部位氨基蝶呤的结构修饰部位 R=CH3 氨基蝶啶氨基蝶啶(Aminopterin)1953年首药年首药 甲氨蝶呤甲氨蝶呤(Methotrexate)依达曲沙依达曲沙(Edatrexate)雷替曲沙雷替曲沙（Raltitrexed）三甲曲沙三甲曲沙（Trimetrexate）吡曲克辛吡曲克辛（Piritrexim）2.嘧啶类嘧啶类(Pyrimidine Antimetabolites)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶（5-Fluorouracil）1965年年ONNNH2OHOOHOHNHNH
15、OOF 阿糖胞苷阿糖胞苷（Cytarabine）1969年年 5-氟尿嘧啶抑制胸苷酸合成酶的机制氟尿嘧啶抑制胸苷酸合成酶的机制 卡莫氟卡莫氟（Camorfur）NNHOOHOOHFONNHOOFOOHOHCH3NNHOOFO NNHCONHCH2CH2CH2CH2CH3OFO 卡培他滨卡培他滨（Capecitabine）氟尿苷氟尿苷（Floxuridine）5-去氧氟尿苷去氧氟尿苷（Doxifluridine）替加氟替加氟（Ftorafur）吉西他滨（吉西他滨（Gemcitabine）ONNNH2OHOOHFFDNA链终止剂链终止剂二磷酸化产物二磷酸化产物-核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂
16、三磷酸化产物三磷酸化产物-DNA合成中抑制链延长。合成中抑制链延长。吉西他滨的合成方法吉西他滨的合成方法吉西他滨的合成方法吉西他滨的合成方法3.嘌呤拮抗剂嘌呤拮抗剂(Purine Antimetabolites)NNNHNSXH50 X=H,51 X=NH2NNNNNH2FOOHHOHO52NNNNNH2ClOOHHOOOHHONNNNHOH5354 克拉屈滨克拉屈滨(Cladribine)6-巯嘌呤巯嘌呤（6-Mercaptopurine,X=H）6-硫鸟嘌呤硫鸟嘌呤 （6-Thioguanine,51）氟达拉滨氟达拉滨（Fludarabine）喷司他丁喷司他丁(Pentostatin)(三三)DNA拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂(Topoisomerase Inhibitors)DNA拓扑异构酶拓扑异构酶I DNA拓扑异构酶拓扑异构酶II不同细胞内不同表达不同细胞内不同表达细胞周期中的不同表达细胞周期中的不同表达安吖啶安吖啶(Amsacrine)NHNNHSO2CH3MeOOONHNHOHNHNHOHOHOH米托蒽醌（米托蒽醌（Mitoxantrone）急性粒细胞白血病急性粒细胞
