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1、Rituximab的应用体会的应用体会与思考与思考一、概述一、概述淋巴瘤是目前发病率增长最快的恶淋巴瘤是目前发病率增长最快的恶性肿瘤之一性肿瘤之一男性女性病例数/10万人口年 据世界卫生组织统计，淋巴瘤发病率年增长率为据世界卫生组织统计，淋巴瘤发病率年增长率为7.5。Oncogene,2004,23,65246534 弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤是成人最常见的淋细胞淋巴瘤是成人最常见的淋巴肿瘤，也是巴肿瘤，也是NHLNHL最常见的亚型。占所有新最常见的亚型。占所有新诊断的诊断的NHLNHL的的30-40%30-40%和侵袭性淋巴瘤的和侵袭性淋巴瘤的80%80%。二、临床表现二、临床表现 DLB
2、CLDLBCL是一种异质性疾病。临床上常表现为是一种异质性疾病。临床上常表现为迅速增大的淋巴结。可侵犯浅表、纵隔、迅速增大的淋巴结。可侵犯浅表、纵隔、后腹膜、肠系膜淋巴结。后腹膜、肠系膜淋巴结。10-15%10-15%有骨髓侵犯。有骨髓侵犯。40-50%40-50%发生淋巴结外病变。发生淋巴结外病变。B B症状症状 有鼻窦、睾丸、脑膜旁、眼眶周围、有鼻窦、睾丸、脑膜旁、眼眶周围、中枢神经系统、椎旁、骨髓或高危病变需中枢神经系统、椎旁、骨髓或高危病变需要行腰椎穿刺。要行腰椎穿刺。三、诊断三、诊断 DLBCLDLBCL的诊断完全依赖于病理学检查。的诊断完全依赖于病理学检查。DLBCLDLBCL免疫
3、表型：可表达各种成熟免疫表型：可表达各种成熟B B细胞的细胞的免疫标记物。胞浆免疫球蛋白免疫标记物。胞浆免疫球蛋白cIg+/-cIg+/-；膜；膜免疫球蛋白免疫球蛋白sIg+/-sIg+/-；CD5+/-CD5+/-；CD10+/-CD10+/-；CD19CD19，CD20CD20，CD22CD22，CD79a+CD79a+（淋巴母细（淋巴母细胞淋巴瘤）。胞淋巴瘤）。CD138+/-CD138+/-；BCL-6+/-BCL-6+/-。典型的免疫表型是典型的免疫表型是CD20+CD20+，CD45+CD45+，CD3-CD3-。目前人们对结内型的目前人们对结内型的DLBCLDLBCL的细胞免疫的
4、细胞免疫表型认识比较清楚，其肿瘤细胞可来源于表型认识比较清楚，其肿瘤细胞可来源于生发中心前，生发中心，生发中心后三种。生发中心前，生发中心，生发中心后三种。它们的免疫表型和分子生物学特性不同。它们的免疫表型和分子生物学特性不同。如进入生发中心的细胞免疫表型多为如进入生发中心的细胞免疫表型多为BCL-BCL-6+;6+;生发中心后的细胞生发中心后的细胞BCL-6BCL-6的表达下降，的表达下降，部分细胞可表达部分细胞可表达CD138CD138。美国美国stanfordstanford大学与美国大学与美国NCINCI合作发现合作发现DLBCLDLBCL的两个类型，即生发中心的两个类型，即生发中心B
5、 B细胞样细胞样DLBCL(GCB)DLBCL(GCB)，其免疫组化标记为（，其免疫组化标记为（CD10+,CD10+,或或BCL6+,MUM1-BCL6+,MUM1-）和活化）和活化B B细胞样细胞样DLBCL(ABC)DLBCL(ABC)，其免疫组化标记为（其免疫组化标记为（CD10-,CD10-,或或BCL6-BCL6-,MUM1+,MUM1+）。目前该分类的可靠性遭受质疑。）。目前该分类的可靠性遭受质疑。四、预后因素研究四、预后因素研究1 1、IPIIPI预后因子：预后因子：IPIIPI已经成为用来预测侵袭性淋巴瘤最基本的已经成为用来预测侵袭性淋巴瘤最基本的预后工具。以诊断时的不良预后
6、因子评分为基础。预后工具。以诊断时的不良预后因子评分为基础。针对所有患者时，包括年龄、分期、针对所有患者时，包括年龄、分期、LDHLDH、PSPS、结、结外病灶。随机分为四组：低，低外病灶。随机分为四组：低，低/中，中中，中/高，高高，高危。危。5 5年生存率年生存率26%-73%26%-73%之间。之间。若针对年龄小于若针对年龄小于6060岁的患者时，评分仅考虑岁的患者时，评分仅考虑分期、分期、LDHLDH、PSPS，即经年龄校正的，即经年龄校正的IPIIPI。2 2、分子预后因子：、分子预后因子：（1 1）、）、BCL-2BCL-2是一种对正常是一种对正常B B细胞发展及分化细胞发展及分化
7、很重要的抗凋亡蛋白。约很重要的抗凋亡蛋白。约40-60%40-60%的的DLBCLDLBCL的的BCL-2BCL-2过表达，且与预后不良有关。过表达，且与预后不良有关。体内试验表明体内试验表明CD20CD20单抗可以下调单抗可以下调BCL-2BCL-2蛋白蛋白的表达的表达，故可能消除对化疗的耐受性。，故可能消除对化疗的耐受性。GEALGEAL临床临床试验表明试验表明:使用使用R-CHOPR-CHOP与与CHOPCHOP相比，使用相比，使用R-CHOPR-CHOP的的患者没有发现患者没有发现BCL-2BCL-2过表达和生存期之间的相关性。过表达和生存期之间的相关性。即即CD20CD20单抗消除了
8、单抗消除了BCL-2BCL-2过表达的不良影响。过表达的不良影响。（2 2）、）、BCL-6BCL-6蛋白表达是生发中心诱导的蛋白表达是生发中心诱导的一种标记物，在一种标记物，在DLBCLDLBCL中提示是一个较好的中提示是一个较好的预后因子。预后因子。CD20CD20单抗可选择性作用于单抗可选择性作用于BCL-6BCL-6阴性的患者。使阴性的患者。使ABCABC亚型患者获益。亚型患者获益。3 3、DLBCLDLBCL的基因分型的基因分型 Rosenwald A,et al.N Engl J Med.2002Germinal-centerB-celllikeType 3ActivatedB-c
9、elllikeGCB型型ABC型型OS比较比较5-year OSGCBnon-GCB76%34%4 4、PET-CTPET-CT 在在“恶性淋巴瘤疗效评价的修订标准恶性淋巴瘤疗效评价的修订标准”一一文中指出：文中指出：“PETPET利用利用FDGFDG进行功能显像，已经成进行功能显像，已经成为淋巴瘤分期、治疗后再分期以及评价疗效的有为淋巴瘤分期、治疗后再分期以及评价疗效的有效手段效手段”。“强烈推荐强烈推荐HLHL、DLBCLDLBCL的治疗前检查，的治疗前检查，以评价病变范围以评价病变范围”。“治疗后的治疗后的PETPET检查也是必检查也是必须的须的”。NCCNNCCN指南中也有同样表述。指
10、南中也有同样表述。有文章认为有文章认为PETPET比比IPIIPI评分具有更强的预评分具有更强的预后作用。后作用。五、治疗五、治疗 哪些哪些NHLNHL需按需按DLBCLDLBCL治疗？治疗？NCCNNCCN指出：指出：DLBCLDLBCL、FLFL（3 3级）、级）、DLBCLDLBCL与各级与各级FLFL、胃、胃MALTMALT、或非胃、或非胃MALTMALT淋巴瘤共淋巴瘤共存时。存时。如何治疗？如何治疗？按局限期（按局限期（Ann Arbor I-IIAnn Arbor I-II期期)和晚期和晚期（Ann Arbor III-IVAnn Arbor III-IV期期)DLBCL)DLBC
11、L进行选择治进行选择治疗方案。疗方案。1 1、利妥昔单抗出现之前的化疗方案、利妥昔单抗出现之前的化疗方案 二十世纪七十年代到八十年代已证实二十世纪七十年代到八十年代已证实CHOPCHOP作为第一代联合化疗方案治疗淋巴瘤作为第一代联合化疗方案治疗淋巴瘤的疗效，患者达到较高有效率（的疗效，患者达到较高有效率（45%-53%45%-53%）和较高长期生存率（五年或五年以上为和较高长期生存率（五年或五年以上为30%-37%30%-37%）。）。二十世纪八十年代中进行的单中心研二十世纪八十年代中进行的单中心研究试验提示中高度非霍奇金淋巴瘤患者使究试验提示中高度非霍奇金淋巴瘤患者使用更复杂的第二、三代方案
12、有用更复杂的第二、三代方案有55%-65%55%-65%可能可能被治愈。被治愈。在二十世纪八十年代中，西南癌症协在二十世纪八十年代中，西南癌症协作组（作组（SWOGSWOG）和东部癌症协作组（）和东部癌症协作组（ECOGECOG）进行了前瞻性随机进行了前瞻性随机IIIIII期临床试验。在侵袭期临床试验。在侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者中比较性非霍奇金淋巴瘤患者中比较CHOPCHOP方案与方案与几个第三代联合化疗方案的相对疗效。几个第三代联合化疗方案的相对疗效。进入试验的共进入试验的共11381138例患者，其中可评价患例患者，其中可评价患者（者（N=899N=899）由预后因素分层，随机进入四）由预
13、后因素分层，随机进入四个治疗组接受个治疗组接受CHOP,m-BACOP,ProMACE-CHOP,m-BACOP,ProMACE-CytaBOMCytaBOM或或MACOP-BMACOP-B方案治疗。患者中位年方案治疗。患者中位年龄龄5454岁，具有大肿块，高分期，中、高度岁，具有大肿块，高分期，中、高度恶性，初治者。恶性，初治者。中位随访中位随访4949个月，四个治疗组的个月，四个治疗组的CRCR率，率，RRRR率没有显著差别。率没有显著差别。CRCR率：率：CHOPCHOP为为44%44%；m-m-BACODBACOD为为48%48%；ProMACE-CytaBOMProMACE-Cyta
14、BOM为为56%56%；MACOP-BMACOP-B为为51%51%。然而。然而CHOPCHOP方案治疗的患者方案治疗的患者很少有致死性毒性反应（很少有致死性毒性反应（P=0.09P=0.09）。致死）。致死性毒性反应发生率分别是性毒性反应发生率分别是1%1%；5%5%；3%3%；6%6%。CHOPCHOP对比各种方案治疗侵袭性对比各种方案治疗侵袭性淋巴瘤淋巴瘤(DLBCL)(DLBCL)总生存率比较总生存率比较 .N Engl J Med.1993;328:1002.年年 患者患者 死亡死亡 3 3年生存预测年生存预测CHOPCHOP 226 88 55%226 88 55%m-BACOD
15、m-BACOD 223 93 51223 93 51ProMACE-CytaBOM 233 97 53%ProMACE-CytaBOM 233 97 53%MACOP-B MACOP-B 218 93 49%218 93 49%10010080806060404020200 00 01 12 23 34 45 56 6CHOPCHOPProMACE-CytaBOMProMACE-CytaBOMMACOP-BMACOP-B生生存存率率(%)(%)这些结果确立了侵袭性非霍奇金淋巴这些结果确立了侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者治疗中瘤患者治疗中CHOPCHOP方案作为标准治疗方案作为标准治疗。然而任何事物总
16、是在不断的变化的然而任何事物总是在不断的变化的！而这些变化源自于几个临床试验。而这些变化源自于几个临床试验。2 2、影响修改、影响修改NCCNNCCN指南的几个临床试验指南的几个临床试验利妥昔单抗出现后利妥昔单抗出现后 I,II期 6xCHOP(03年)6-8xCHOPR(04/05年)6-8xCHOP+R(06/07年)III,IV期 6-8xCHOP+R(60)(03年)6-8xCHOP+R(60)6-8xCHOPR(60)(04/05年)6-8xCHOP+R(06/07/08年)MInTMInT研究研究GELAGELA研究研究GELAGELA研究研究MInTMInT研究研究GELAGELA研究研究 从从19981998年年7 7月开始月开始,由法国里昂市民医由法国里昂市民医院的院的CoiffierCoiffier教授领导，在教授领导，在GELAGELA（成年淋（成年淋巴瘤研究组）所属的欧洲巴瘤研究组）所属的欧洲8686个中心开展个中心开展了了美罗华联合美罗华联合CHOPCHOP一线治疗侵袭性淋巴瘤的一线治疗侵袭性淋巴瘤的全球第一个随机试验全球第一个随机试验-GELA98-5-GE
