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1、早期乳腺癌辅助治疗策略早期乳腺癌辅助治疗策略乳腺癌的异质性与分子分型乳腺癌的异质性与分子分型绝经前乳腺癌内分泌治疗绝经前乳腺癌内分泌治疗早期乳腺癌辅助化疗早期乳腺癌辅助化疗乳腺癌分子靶向治疗乳腺癌分子靶向治疗目录目录乳腺癌的异质性与分子分型乳腺癌的异质性与分子分型绝经前乳腺癌内分泌治疗绝经前乳腺癌内分泌治疗早期乳腺癌辅助化疗早期乳腺癌辅助化疗乳腺癌分子靶向治疗乳腺癌分子靶向治疗目录目录乳腺癌的异质性乳腺癌的异质性乳腺癌是一类具有高度异质性的肿瘤乳腺癌是一类具有高度异质性的肿瘤组织学和细胞学的异质性组织学和细胞学的异质性分子表达的异质性分子表达的异质性乳腺癌个体化治疗乳腺癌个体化治疗同病同治（规
2、范化）同病同治（规范化）同病异治（个体化）同病异治（个体化）个体化个体化随意随意规范化规范化教条教条如何为患者选择治疗方案如何为患者选择治疗方案临床分期？临床分期？年龄？年龄？病理类型？病理类型？HER-2？ER？PR？分子表型？分子表型？组织分级？组织分级？脉管瘤栓？脉管瘤栓？体力状况？体力状况？淋巴结多少？淋巴结多少？Ki67增殖指数？增殖指数？基因评分？基因评分？经费？经费？原发灶大小？原发灶大小？基础疾病？基础疾病？TNM分期与预后的关系分期与预后的关系Woodward WA,et al.J Clin Oncol 2003;21:3244-3248.年龄与乳腺癌预后的关系年龄与乳腺癌预
3、后的关系BMC Cancer 2004,4:82时间（年）时间（年）时间（年）时间（年）概率（概率（DFS）概率（概率（OS）RFS of 631 node-BC according to the modified BloomRichardson gradeModern Pathology(2005)18,10671078乳腺癌分级与预后乳腺癌分级与预后乳腺癌脉管受侵与预后乳腺癌脉管受侵与预后RFS of 631 node-BC according to the lymphatic or blood vessel invasion乳腺癌具有高度异质性乳腺癌具有高度异质性临床分期、分级等有局限性
4、，不能准确地预测疗效预后和预测疗效的分类需要不断发展和优化相同分期及病理特征相同治疗与治疗关系患者复发无获益治疗不足无复发获益过度治疗乳腺癌分子分型乳腺癌分子分型基因状态基因状态 ER基因基因 PR基因基因 HER基因基因 Ki-67蛋白蛋白与肿瘤的生长、浸润、复发、转移等密切相关与肿瘤的生长、浸润、复发、转移等密切相关对乳腺癌的治疗具有指导性的价值对乳腺癌的治疗具有指导性的价值乳腺癌分子分型的由来乳腺癌分子分型的由来 2000年，年，Perou等分析等分析8102个基个基因的互补因的互补DNA芯片，将乳腺癌分芯片，将乳腺癌分成成5种类型：种类型：腔内上皮腔内上皮A型（型（Luminal A）
5、腔内上皮腔内上皮B型（型（Luminal B）HER2过表达型过表达型 基底细胞样型（基底细胞样型（Basal-like）正常乳腺样型（正常乳腺样型（Normal-like）Perou C M,Srlie T,Eisen M B,et al.Nature,2000,406(6797):747-752.乳腺癌的分子分型乳腺癌的分子分型LuminalBasal-likeHER2-enrichedClaudin-lowHER2BasalLuminalProliferationClaudin 3Claudin 4Claudin 7E-CadherinNormal Breast-likeHer2+Her
6、2-enrichedLuminal ALuminal BClaudin-lowluminal/HER2Basal-like约占约占45%-60%ER 和和 PR+、Her2-、Ki6714%约占约占15%，ER-、PR、Her-2+IHC 3+FISH显示显示HER2扩增扩增均为均为TN型型紧密连接蛋白低表达，具有干细胞紧密连接蛋白低表达，具有干细胞特征和上皮间质转化特征和上皮间质转化(EMT)的特征的特征约占约占5%-10%ER+/PR+、Her2-、Ki67 14%约占约占15%，ER/PR/Her2，与，与Basal-like相关联相关联c-kit、层粘连蛋白、层粘连蛋白、CK5/6高表
7、高表达，达，p53及及BRCAI突变率高突变率高ER+/PR+、Her2+、Ki67任任何水平何水平三三阴阴性性基因表达分析应用受到限制，临床用免疫组化做替代基因表达分析应用受到限制，临床用免疫组化做替代由于基因表达分析：由于基因表达分析：技术限制技术限制成本昂贵成本昂贵临床常用免疫组化检测如雌临床常用免疫组化检测如雌激 素（激 素（E R）、孕 激 素）、孕 激 素（PR）、）、HER2、Ki-67等等进行分子分型，作为替代。进行分子分型，作为替代。目前采用目前采用6种组合进行分子分型种组合进行分子分型PRERKi-67EGFR HER2CK5/6St.Gallen共识将乳腺癌分为共识将乳腺
8、癌分为4种分子亚型种分子亚型分子分型分子分型免疫组化结果免疫组化结果Luminal-A型型ER和和PR阳性阳性HER2阴性阴性Ki-6714%Luminal-B型型HER2阴性阴性ER阳性阳性HER2阴性阴性满足以下指标任意一项满足以下指标任意一项Ki-6714%PR阴性或低表达阴性或低表达#HER2阳性阳性ER阳性阳性HER2阳性阳性任何任何Ki-67，任何，任何PRHER2过表达型过表达型HER2阳性阳性ER和和PR阴性阴性基底样型基底样型*（三阴性型）（三阴性型）ER和和PR阴性阴性HER2阴性阴性*基底样基底样型中型中约约80是三阴性是三阴性乳腺癌乳腺癌；#PR分界值分界值20%Gol
9、dhirsch A,et al.Annals of oncology.2013;24(9):2206-2223.不同分子分型乳腺癌预后不同不同分子分型乳腺癌预后不同国际乳腺癌研究组（国际乳腺癌研究组（IBCSG）试验）试验、进行回顾性分析，共纳入进行回顾性分析，共纳入1951例淋巴结阴例淋巴结阴性的早期乳腺癌患者，中位随访性的早期乳腺癌患者，中位随访12.5年，评价不同分子分型乳腺癌与复发和生存的关年，评价不同分子分型乳腺癌与复发和生存的关系系Metzger-Filho O,Sun Z,Viale G,et al.Journal of clinical oncology,2013,31(25)
10、:3083-3090.Trial（n=1109）分子分型（分子分型（n=790）Trial（n=1715）分子分型分子分型（n=1161）分析人群分析人群（n=1951）Luminal A型型(n=509)Luminal-B型型(n=763)HER2过表达型过表达型(n=369)三阴性型三阴性型(n=310)10年生存率：年生存率：Luminal A型预后显著优于其他亚型型预后显著优于其他亚型Metzger-Filho O,Sun Z,Viale G,et alJournal of clinical oncology,2013,31(25):3083-3090.乳腺癌无病生存期（乳腺癌无病生存
11、期（BCFI）*的终止事件包括在局部、对侧乳腺、淋巴结、骨或内脏部位复发的终止事件包括在局部、对侧乳腺、淋巴结、骨或内脏部位复发时间（年）时间（年）BCFI(%)时间（年）时间（年）OS(%)各亚型局部复发率无显著差异各亚型局部复发率无显著差异局部复发率（%）时间（年）时间（年）Luminal A 5Luminal B 6.01HER 2 6.93TN 6.60 P=0.6610年局部复发率（年局部复发率（%）Metzger-Filho O,Sun Z,Viale G,et alJournal of clinical oncology,2013,31(25):3083-3090.Luminal
12、 B型骨转移发生率显著高于其他亚型型骨转移发生率显著高于其他亚型Metzger-Filho O,Sun Z,Viale G,et alJournal of clinical oncology,2013,31(25):3083-3090.时间（年）时间（年）P=0.005Luminal A 2.06Luminal B 5.64HER 2 2.49TN 2.0110年骨转移发生率（年骨转移发生率（%）HER2过表达型内脏转移率显著高于其他亚型过表达型内脏转移率显著高于其他亚型Metzger-Filho O,Sun Z,Viale G,et alJournal of clinical oncolog
13、y,2013,31(25):3083-3090.内脏转移（%）时间（年）时间（年）P=0.003TNBC型淋巴结及内脏转移率显著高于其他亚型型淋巴结及内脏转移率显著高于其他亚型Metzger-Filho O,Sun Z,Viale G,et alJournal of clinical oncology,2013,31(25):3083-3090.淋巴结转移（%）时间（年）时间（年）时间（年）时间（年）P0.001P0.001Luminal A 0Luminal B 3.39HER 2 1.23TN 7.7110年淋巴结转移率年淋巴结转移率*（%）*未辅助化疗人群未辅助化疗人群Luminal A
14、 4.63Luminal B 3.67HER 2 14.91TN 16.26中国的研究结果显示中国的研究结果显示HER2过表达型预后最差过表达型预后最差对对1153例可手术的乳腺癌患者临床病理资料进行分析，其中例可手术的乳腺癌患者临床病理资料进行分析，其中Luminal A型、型、Luminal B型、型、HER2过表达型、过表达型、Basal-like型各占型各占68.6%、4.3%、4.6%、22.5%。在我国以在我国以HER2过表达型过表达型乳腺癌患者预后最差。乳腺癌患者预后最差。P=0.032P=0.01杨钱杨钱,等等.中华肿瘤杂志中华肿瘤杂志.2011;33(1):42-46.St
15、Gallen共识：辅助治疗观念的变化共识：辅助治疗观念的变化2005年年高度或不完全内分泌高度或不完全内分泌敏感型患者化疗的选敏感型患者化疗的选择取决于择取决于HR表达程度表达程度与危险程度。与危险程度。内分泌敏感性分为：敏感内分泌敏感性分为：敏感型、敏感程度不定型、不型、敏感程度不定型、不敏感型。敏感型。将乳腺癌的复发转移风险将乳腺癌的复发转移风险分为高、中、低三类。分为高、中、低三类。对于内分泌不敏感型乳腺对于内分泌不敏感型乳腺癌采取以含紫杉和蒽环药癌采取以含紫杉和蒽环药物化疗为主的综合治疗。物化疗为主的综合治疗。2007年年2009年年明确了各辅助治疗明确了各辅助治疗的适应症，首次提的适
16、应症，首次提出出TNBC。首次提出对首次提出对ER+/HER2-乳腺癌乳腺癌内分泌治疗内分泌治疗+化疗的化疗的相对适应症。相对适应症。2011年年乳腺癌首次被分为不同乳腺癌首次被分为不同的亚型。的亚型。根据不同亚型制定了不根据不同亚型制定了不同的辅助化疗方案。同的辅助化疗方案。2013年年更新乳腺癌分子亚型定义：更新乳腺癌分子亚型定义：原原Luminal A型中型中PgR20%被归为被归为Luminal B型。型。Luminal A乳腺癌的治疗推乳腺癌的治疗推荐更为明确。荐更为明确。ER阳性阳性/HER-2阴性乳腺癌阴性乳腺癌内分泌加化疗内分泌加化疗不确定不确定内分泌治疗内分泌治疗ER或或PR低表达低表达组织学分级为组织学分级为3级级Ki67增殖指数增殖指数30%原发灶长径原发灶长径5.0cm转移淋巴结转移淋巴结4枚枚脉管瘤栓脉管瘤栓基因复发指数评分高基因复发指数评分高组织学分级为组织学分级为2级级Ki67增殖指数增殖指数16-30%原发灶长径原发灶长径2.1-5.0cm转移淋巴结转移淋巴结1-3枚枚脉管瘤栓脉管瘤栓基因复发指数评分中基因复发指数评分中ER或或PR高表达高表达组织学分级
