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1、结直肠癌靶向治疗：结直肠癌靶向治疗：EGFR OR VEGFEGFR通路通路l 表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFR）主要位于细胞膜上，是一种蛋白酪氨酸）主要位于细胞膜上，是一种蛋白酪氨酸激酶受体（激酶受体（RTK）。）。EGFR被配体激活后启动胞内该通路上的信号传被配体激活后启动胞内该通路上的信号传导，经过细胞质中衔接蛋白、酶的级联反应，调节转录因子激活基因导，经过细胞质中衔接蛋白、酶的级联反应，调节转录因子激活基因的转录，指导细胞的迁移、黏附、增殖、分化和凋亡的转录，指导细胞的迁移、黏附、增殖、分化和凋亡1,2EGFR下游的主要信号通路，为下游的主要信号通路，为RAS/RAF/ME
2、K/ERK-MAPK通路，及通路，及PI3K/Akt/mTOR通路通路1,2l EGFR通过以下机制，激活下游信号，诱导肿瘤的发生、发展和通过以下机制，激活下游信号，诱导肿瘤的发生、发展和转移转移3EGFR配体过表达配体过表达EGFR扩增扩增EGFR的突变活化的突变活化1.Ullrich,et al.Nature 1984.2.Cunningham,et al.Engl J Med 2004.3.Jianhong,et al.Chinese Bulletin of Life Sciences 2006.EGFR通路通路http:/EGFR胞吞胞吞IP3信号信号细胞骨细胞骨架调节架调节Rho通路
3、通路Rab5调节通路调节通路肌动蛋白肌动蛋白细胞骨架细胞骨架重排重排Akt信号信号MAPK信号信号细胞存活细胞存活FAK1通路通路细胞细胞活性活性E-钙粘钙粘素素指南推荐变化指南推荐变化 mCRC治疗前的治疗前的(K)RAS检测检测Schmoll HJ,et al.Ann Oncol 2012;23:2479-2516.Van Cutsem E,et al.Ann Oncol 2014;00(0):iii1-iii9.20122014 KRAS突变妨碍了抗EGFR抗体的治疗效果，因此，在治疗开始前应当明确KRAS突变状态 抗EGFR抗敌的活性仅限于KRAS野生型肿瘤(传统上为外显子2密码子12
4、和13突变)最近证据显示突变检测应当扩展到其他更多的RAS突变类型：KRAS外显子3密码子60 KRAS外显子4密码子114和146 NRAS的外显子2、3、4 抗EGFR抗体的活性仅限于RAS野生型肿瘤(不只是KRAS野生型肿瘤)，西妥昔单抗或帕尼单抗单药或联合含伊立替康或含奥沙利铂方案时都已经得到证实 全RAS突变患者比例50%左右,接受抗EGFR抗体治疗甚至对患者有害，尤其当联合奥沙利铂时(I,A)KRASRASRAS基因潜在突变位点：基因潜在突变位点：FIRE3研究研究可能的突变密位点EGFRRASRAFMEKMAPKAktPIK3CA细胞增殖细胞存活0%2.0%3.8%WTKRASN
5、RAS12 1312 136114659 61117 146EXON 1EXON 2EXON 3EXON 44.3%4.9%EXON 1EXON 2EXON 3EXON 4Stintzing,et al.ECC 2013.Abstract LBA#17 KRAS,BRAF,NRAS,PIK3CA 和 PTEN 在一项大型国际性队列研究中的突变率该研究是第一项大型队列研究，包含了7186例CRC患者，利用标准检测方式得出EGFR信号传导通路上，不同生物标记物的突变比例Basu,et al.ASCO GI 2014.Abstract 399ASCO GI 2014l 原KRAS突变39.6%，包括
6、外显子2的12和13密码子突变l 全RAS突变51.7%，除了原KRAS突变外，还包括KRAS外显子3和4以及NRAS的外显子2，3和4KRAS突变NRAS 突变作者结论：这些数据证实了规范化生物标志物检测的重要性，因为盲目使用EGFR抑制剂，全RAS突变的患者可能不能从中获益，甚至生存受损。Basu,et al.ASCO GI 2014.Abstract 399KRAS 和 NRAS 突变的比例所有所有mCRC患者中全患者中全RAS突变患者比例突变患者比例50%左右左右KRAS WTKRAS MTRAS WTRAS MT对来自各随机临床试验的 5,000例患者进行荟萃分析RAS WT患者比例
7、从58%减少至47%11%带有其他RAS突变(KRAS外显子3和4，以及NRAS突变)Sorich,et al.Ann Oncol 2014+CALGB 80405CALGB 80405：研究设计l整个研究历经10年Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.最初设计(未筛选)化疗+贝伐珠单抗 v.化疗+西妥昔单抗 v.化疗+贝伐珠单抗/西妥昔单抗最终设计(KRAS野生型)化疗+贝伐珠单抗 v.化疗+西妥昔单抗20042005-082008-092010201220131/2014-OPEN-OPEN-数据发布mCRC一线治疗KRAS野生型(密码子12,13)
8、分层因素FOLFOX/FOLFIRI既往辅助化疗既往XRT化疗+西妥昔单抗化疗+贝伐珠单抗RN=1140主要终点：OSCALGB 80405：主要入组标准：主要入组标准l 未经治疗的未经治疗的mCRCl 肿瘤肿瘤KRAS野生型（密码子野生型（密码子12&13）l 辅助治疗后辅助治疗后12个月个月l ECOG PS 0-1l 器官功能均保存器官功能均保存Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.l 主要终点：OS(ITT)l 部分次要终点：PFS、化疗/靶向药物的交互作用l 目标入组：1140例，实际入组：1137例方案调整前计划入组326例，实际入组333例
9、方案调整后计划入组814例，实际入组804例Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.CALGB 80405：基线特征KRAS密码子12/13野生型总体n=1137可进行RAS状态评估n=670特征化疗+BVn=559化疗+CETn=578化疗+BVn=324化疗+CETn=346中位年龄，岁(范围)59(2185)59(2089)60(2384)59(2190)男性，%62.360.464.062.1非高加索人，%14.616.512.413.9FOLFOX，%73747574既往放疗，%8.99.09.09.0既往辅助化疗，%14.513.715.414
10、.2姑息目的，%86.482.583.079.5原发肿瘤，%28272217仅肝转移，%29.331.832.735.8Lenz,et al.ESMO 2014.Abstract 501O;CALGB 80405：OSVenook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.分组分组N(事件事件)中位中位OS(月月)95%CI化疗化疗+Cetux578(375)29.927.0-32.9化疗化疗+Bev559(371)29.025.7-31.2时间(月)%无事件P=0.34HR=0.925 (0.78-1.09)29.029.910080604020001224364860
11、7284化疗+Cetux化疗+BevCALGB 80405：PFS(研究者判断研究者判断)Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.分组分组N(事件事件)中位中位OS(月月)95%CI化疗化疗+Bev559(498)10.89.7-11.4化疗化疗+Cetux578(499)10.49.6-11.3100806040200012482436P=0.55HR=1.04(0.91-1.17)%无事件时间(月)化疗+Cetux化疗+BevCALGB 80405：OS(FOLFOX亚组亚组)Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3
12、.分组分组N(事件事件)中位中位OS(月月)95%CIFOLFOX+Cetux426(277)30.126.6-34.8FOLFOX+Bev409(290)26.924.7-30.0100806040200012243648607284%无事件时间(月)P=0.09HR=0.9(0.7-1.0)FOLFOX+CetuxFOLFOX+BevCALGB 80405：OS(FOLFIRI亚组亚组)Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.分组分组N(事件事件)中位中位OS(月月)95%CIFOLFIRI+Bev150(81)33.427.3-41.3FOLFIRI
13、+Cetux152(98)28.925.6-34.21008060402000122436486072%无事件时间(月)P=0.28HR=1.2(0.9-1.6)FOLFIRI+BevFOLFIRI+CetuxCALGB 80405：3/4级毒性级毒性Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.毒性毒性化疗化疗+BevN=534(%)化疗化疗+CetuxN=547(%)所有所有3级级 血液系统血液系统 非血液系统非血液系统278(52)142(26.6)234(43.8)295(54)150(27.4)259(47.3)所有所有4级级66(12.4)75(13
14、.7)所有所有5级级7(1.3)3(0.5)3级神经病变级神经病变 71(14)68(12)3级皮疹级皮疹040(7)3级腹泻级腹泻 45(8)59(11)3级高血压级高血压 35(7)3(1)3级消化道事件级消化道事件 10(2)2(0.5)CALGB 80405：中止治疗的原因：中止治疗的原因Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.A组组化疗化疗+BevN=559(%)B组组化疗化疗+CetuxN=578(%)总计总计N=1137(%)疾病进展疾病进展152(27.2)184(31.8)336(29.6)其它：不良事件其它：不良事件/退出退出/治疗改变
15、治疗改变315(56.3)316(54.6)631(55.5)研究过程中死亡研究过程中死亡15(2.7)12(2.1)27(2.4)正在研究中正在研究中/等待数据等待数据72(12.9)60(10.3)132(11.6)CALGB 80405：生活质量与症状：生活质量与症状l假设：西妥昔单抗将降低外观满意度和总体生活质量假设：西妥昔单抗将降低外观满意度和总体生活质量l方法：方法：EORTC QLQ-C30,皮肤特异性生活质量问卷皮肤特异性生活质量问卷(DSQL)l评估：基线、评估：基线、6周、周、3/6/9个月个月Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.1
16、00806040200基线6周3月6月9月基线6周3月6月9月EORTC GLOBAL QOLP=0.0546DSQL皮肤满意度P0.0001BevCetBevCet评分(0-100分，分数越高代表QOL越好)CALGB 80405：作者结论l 对于KRAS WT(密码子12/13)mCRC患者，一线化疗联合西妥昔或贝伐珠的OS无显著差异l FOLFIRI或FOLFOX联合贝伐珠或西妥昔均可作为KRAS WT mCRC一线治疗的选择l 两组OS均超过29个月，与之前诸多研究的结果一致，可广泛适用于临床实践Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.80405研究的扩展分析Lenz,et al.ESMO 2014.Abstract 501O;KRAS WT密码子 12/13N=1137化疗+BevN=559化疗+CetN=578可进行RAS分析N=324(26 NA)可进行RAS分析N=346(23 NA)RAS WTN=256RAS mutN=42RAS WTN=270RAS mutN=53RAS亚组比较:疗效亚组化疗+BVN化疗+CETN缓解率%*B
