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1、现在和未来乳腺癌预后和预测指标时间时间 预后预后 本质本质时间时间 预后预后 本质本质肿瘤存在多长时间分期肿瘤的性质 生物学Nottingham 预后指数级别+淋巴结分期+(0.2 x 大小)1-31-3cm181614121086420020406080100Nottingham 预后指数预后指数年年%生存生存率率 6351040 316237 357 394663 7GPGMPGPPG同年龄无瘤对照预后良好组(2.13.4)预后中等组(3.41-5.4)预后差组(5.4)乳腺癌组织学分级乳腺癌组织学分级腺管形成腺管形成核多形性核多形性核分裂象计数核分裂象计数大部分大部分中等度中等度很少或无
2、很少或无小、规则、一致的细胞小、规则、一致的细胞中间大小和中度多形中间大小和中度多形变化显著变化显著根据显微镜视野根据显微镜视野(75%)(10-75%)(20X400.44 mm0.152 mm20-56-1011X400.63 mm0.312 mm20-1112-22231 point2 points3 points乳腺癌的组织学分级乳腺癌的组织学分级Nottingham方法方法RCPathNHSBSPEUAJCCUICCWHO 由以下单位推荐:Cox 多变量分析多变量分析 Z大小0.19 4.86分级0.64 6.69肿瘤类型0.29 3.47淋巴结分期0.76 11.18脉管浸润 0.
3、18 3.18Z 值 1.96 显著性水平 p=0.05 N P I899.005899.0054 4.0001 1.96 显著性水平 p=0.05Cox 多变量分析多变量分析 Z大小 0.17 2.93分级 0.86 5.64淋巴结分期 0.81 6.96肿瘤类型 0.31 1.46脉管浸润 0.19 1.78ER 0.001 1.21C-erb-B2 0.02 0.11DNA 指数 0.28 1.27增殖指数 0.17 1.26 Z 值 1.96 显著性水平 p=0.05被多变量分析剔除的预后指标被多变量分析剔除的预后指标癌基因C-myc抑制基因P53粘附分子E-CadherinCaten
4、insIntegrins细胞抗原细胞抗原LectinsCEA上皮膜抗原生长因子EGFRCerb-B2/3&4增殖标记物Mib1 Ki67TK S-Phase受体和相关ER PRBcl-2 Liv-1PS2 Cap D组织学血管生成淋巴管血管浸润类型核仁组成中心我们真的需要乳腺癌的预后因子吗？预后因子至少在以下三种情况下提供帮助 识别预后很好的一类患者,局部切除后的辅助治疗得不偿失识别预后很差的一类患者，应采用更具攻击性的辅助治疗识别此类患者，即他们对特殊的治疗方式有反应或耐药Clark GM.Breast Cancer Res Treat.1994;30:117-26N P I899.0058
5、99.0054 4.0001.0001Chi-SquareChi-SquareDFDFP-ValueP-Value0 0.2.2.4.4.6.6.8.81 1Cum.SurvivalCum.Survival0 048489696144144192192240240288288TimeTime预后极好组预后极好组预后良好组预后良好组预后中等组预后中等组1预后中等组预后中等组2预后差组预后差组我们真的需要乳腺癌的预后因子吗？预后因子至少在以下三种情况下提供帮助 识别预后很好的一类患者,局部切除后的辅助治疗得不偿失识别预后很差的一类患者，应采用更具攻击性的辅助治疗识别此类患者，即他们对特殊的治疗方式
6、有反应或耐药Clark GM.Breast Cancer Res Treat.1994;30:117-26时间时间 预后预后 本质本质肿瘤存在多长时间肿瘤的性质 NoYesN P I899.005899.0054 4.0001.0001Chi-SquareChi-SquareDFDFP-ValueP-Value0 0.2.2.4.4.6.6.8.81 1Cum.SurvivalCum.Survival0 048489696144144192192240240288288TimeTime预后极好组预后极好组预后良好组预后良好组预后中等组预后中等组1预后中等组预后中等组2预后差组预后差组亚型和预后
7、亚型和预后Sorlie T et al,PNAS 2001SURVIVALDISEASE-FREE SURVIVALcDNA 表达模式表达模式 乳腺癌基因表达模式 取自同一个体两个肿瘤标本的基因表达模式之间的相似性，比其中任一标本与任何其它标本之间的相似性更高i)(两者中任一个)肿瘤同质性高 ii)(或)多数基因表达与一个人的自身有关，而不是与肿瘤本身相关 模式区分子类 子类具临床意义Perou et al,Nature;2000:747-752 Sorlie et al PNAS 2001:10868-74cDNA 表达模式表达模式 模式区分子类 子类具临床意义Perou et al,Nat
8、ure;2000:747-752 Sorlie et al PNAS 2001:10868-74乳腺癌是一种家族性疾病乳腺癌是一种家族性疾病 临床和基因组数据汇聚 这个家族包括多少独特的成员还不清楚 至少:HER-2+基底样或三阴 ER+(腔型 A)ER+(腔型 B)HER2-阳性ER-阳性 腔型 BER-阳性腔型 A“基底样”ER/PR-阴性HER2-阴性腔型腔型/ER 阳性阳性/基底基底 阴性组阴性组 1组组基底阳性腔型基底阳性腔型/ER 阴性阴性 5组组乳腺癌分组乳腺癌分组p0.001与患者预后有极显著相关性乳腺癌特异生存率乳腺癌特异生存率HER2 组基底型组腔型组p0.001 Brea
9、st Cancer Luminal CKs+ER+HER2+ER-Basal CKs+ER-Mixed Class HER2 Class 3 Luminal HER3-HER4-PgR+HER3+HER4+PgR+PgR-Class 2 Class 1 Class 6 Basal p53+p53-Class 4 Class 5 乳腺癌表型分组乳腺癌表型分组LuminalNLuminalALuminalBBasal p53 alteredBasal p53 normalHER2乳腺癌的组乳腺癌的组 乳腺癌的基因和蛋白表达模式相似 模式区分子类 子类具临床意义复杂的上皮复杂的上皮单纯的上皮角蛋白单
10、纯的上皮角蛋白:CK7,CK8,CK18 and CK19 基底基底 /高分子量角蛋白高分子量角蛋白:CK5 and CK14 表达标记物表达标记物基底细胞基底细胞表面细胞表面细胞腔型亚型腔型亚型 腔型 A/B 预后普遍好(1)腔型 A 比 B 预后更好(1)腔型亚型对ET化疗反应更好(1)Sorlie et al PNAS 2003:100:8418 23,(2)Rouzier et al Human Cancer Biology 2005;11:5678-85,腔型亚型存在的问题腔型亚型存在的问题 腔型 A患者需要化疗吗?腔型 B肿瘤对他莫西芬有反应吗?腔型 B患者应接受AI治疗?这些看似
11、熟悉的问题与这些看似熟悉的问题与ERER和和PgRPgR有关有关!芯片会提供更好的答案吗芯片会提供更好的答案吗?多基因测定预测他莫西芬治疗、多基因测定预测他莫西芬治疗、淋巴结阴性乳腺癌的复发淋巴结阴性乳腺癌的复发 NSABP B-14 试验 淋巴结阴性、他莫西芬治疗 675例(668 可入组)石蜡包埋组织 RT-PCR 测定 21个基因(16 个癌相关基因和5 个参考基因 终点 -远隔复发 采用确定的运算法则前瞻性确定风险组(低,中,或高)S Paik et al N Engl J Med 2004;351:2817-26.增殖增殖Ki67STK15SurvivinCCNB1(cyclin B
12、1)MYBL2HER2GRB7HER2浸润浸润MMP11(stromolysin 3)CTSL2(cathepsin L2)参考参考ACTB(b-actin)GAPDHRPLPOGUSTFRC雌激素雌激素ERPGRBCL2SCUBE2GSTM1BAG1CD68S Paik et al N Engl J Med 2004;351:2817-26.21个基因个基因(肿瘤型肿瘤型)多基因测定预测他莫西芬治疗、多基因测定预测他莫西芬治疗、淋巴结阴性乳腺癌的复发淋巴结阴性乳腺癌的复发 S Paik et al N Engl J Med 2004;351:2817-26.10年远隔复发年远隔复发低低(51
13、%cases)6.8%(4.0-9.6)中中(22%cases)14.3%(8.3-20.3)高高(27%cases)30.5%(23.6-37.4)低风险组低风险组 比比 高风险组高风险组(P0.001)多变量多变量 不依赖年龄和肿瘤大小不依赖年龄和肿瘤大小预测总体生存数预测总体生存数(P0.001)能用做连续函数预测个体患者的远隔复发能用做连续函数预测个体患者的远隔复发LOW GRADE NEOPLASIA FAMILYCCLs Low GradeDCISLNTUBULARTUBULOLOBULARILC腔型 A 病变腔型细胞角蛋白富于ERHER2 阴性16q 缺失复杂的上皮单纯的上皮角蛋
14、白:CK7,CK8,CK18 and CK19 基底/高分子量角蛋白:CK5 and CK14 表达标记物基底细胞表面细胞 基底表型的概念为人所知已有一段时间 首次由电镜描述，距今已过30年 Dairkee 等人于1987首次报道它的生存期短基底型乳腺癌基底型乳腺癌近来讨论的主题近来讨论的主题:-高容量cDNA表达分析认为它是预后最差组 -为高频率BRCA1基因突变携带者 但是但是,以前的研究以前的研究:-未集中研究BP的常规确认 -无足够的规模以调查它的临床相关性 -不同的研究小组得出相异的结果CK 14P 53ERHER-2LR 22.54,p0.001基底型乳腺癌基底型乳腺癌基底表型基底
15、表型 淋巴结阴性淋巴结阴性,3 级肿瘤级肿瘤 510 例例,总例数的总例数的27%家族性乳腺癌家族性乳腺癌 BRCA 1 预测 BRCA 1 基底表型 Ck 5/6&14+ve-全部 BRCA 1携带者的44%Ck 5/6&14+ve 2%散发肿瘤Lakhani Clin Cancer Res 2005 11 5175乳腺癌亚型，乳腺癌亚型，种族和年龄种族和年龄N基底HER2+腔型A腔型B未分类绝经前非洲人-美洲人9739%9%36%9%6%绝经后非洲人-美洲人9914%7%59%16%4%绝经前非非洲人-美洲人16416%6%51%18%10%绝经后非非洲人-美洲人13616%6%58%16
16、%4%总计49620%7%51%16%6%P=0.0001Adapted from Carey LA et al,ASCO 04病理完全反应分子分类 腔型 93%78-997%1-22 正常乳腺0%0-31 HER2+55%32-7745%23-68 基底亚型55%32-7645%24-68Chi square:P0.001100%29-100基底样乳腺癌和化疗 (爱特森癌症中心)Rouzier R et al,SABCS 2004基因表达芯片分型和采用基因表达芯片分型和采用T-FAC方案新辅助化疗后的方案新辅助化疗后的病理完全反应病理完全反应(n=83)残存病变关注三阴肿瘤的治疗探讨关注三阴肿瘤的治疗探讨 铂盐 利用 BLC 的不稳定性修复双链 DNA 断裂 散发基底样癌与 BRCA1 相关肿瘤具相似性 血管生成抑制物 EGFR 抑制物 PARP 抑制物(特别在 BRCA1 and 2 突变肿瘤背景下)时间时间 预后预后 本质本质肿瘤存在多长时间肿瘤的性质 272.403272.4034 4.0001.0001Chi-SquareChi-SquareDFDFP-ValueP-Valu
