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1、定义 分子靶向治疗是指通过干扰肿瘤生长和进展涉及的特异性分子而阻断肿瘤生长和扩散的治疗手段。广义的分子靶点包括了参与肿瘤细胞分化、细胞周期、细胞凋亡、细胞迁移、浸润行为、淋巴结转移、远处转移等过程的、从DNA到蛋白/酶水平的任何亚细胞分子。传统化疗药物 传统化疗药物 细胞核DNA复制过程癌细胞增殖的各个阶段缺点缺点选择性差选择性差对正常细胞造成对正常细胞造成不同程度的损伤不同程度的损伤分子靶向药物 对特定靶点结构和功能的认识对特定靶点结构和功能的认识突变基因编码的蛋白失调的受体信号蛋白三大优点三大优点选择性更强毒性谱相对较窄毒性反应程度较轻目录 分子靶向药物的分类分子靶向药物的应用特点与应用时
2、的注意事项分子靶向药物的应用特点与应用时的注意事项分子靶点的检测分子靶点的检测分子靶向治疗的成功范例分子靶向治疗的成功范例分子靶向药物的分类 结构分类 1.小干扰RNA 2.反义寡核苷酸：作用于DNA、RNA、和蛋白 3.经修饰的酶：作用于生长因子受体、细胞表面抗 原、细胞外和细胞内蛋白 4.核酶：作用于肿瘤细胞的RNA和DNA分子靶向药物 5.单克隆抗体：生长因子受体、细胞表面抗原和其 他蛋白 6.基因治疗：肿瘤细胞、免疫介导细胞（产生蛋白）7.小分子：作用于以上所有靶点 1.作用于细胞膜：针对跨膜生长因子受体 2.作用于细胞质：靶向于细胞内信号转导过程 机制分类 3.作用于细胞核：靶向于D
3、NA或RNA 4.作用于癌细胞外环境：靶向于肿瘤相关血管吉非替尼 吉非替尼（gefitinib，易瑞沙，Iressa，ZD1839），是一种强有力的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，对癌细胞的增殖、生长、存活的信号传导通路起阻断作用。特点：1、对于EGFR基因有敏感突变（如19外显子缺失突变，21外显子 L858R点突变等）的肿瘤患者效果好；2、可提高化疗、放疗和激素治疗的抗肿瘤活性；3、与DDP、CBP、PTX、TXT、ADM及GEM合用有协同作用。药物相互作用：抑制CYP3A4的药物：与伊曲康唑合用可使易瑞沙平均AUC 升高80，如：酮康唑、克霉唑可能抑制易瑞沙代谢 升高胃PH值的药物：可使易瑞沙
4、的平均AUC降低47 利福平：合用可使易瑞沙的平均AUC降低83 CYP3A4诱导剂：如苯妥因、卡马西平、巴比妥类药物合用 可降低易瑞沙疗效 美托洛尔：合用可使美托洛尔暴露量升高35 吉非替尼的临床研究 吉非替尼对NSCLC的疗效（一线治疗）研究名称 治疗 人数 有效率（）P PFS（月）P OS（月）P IPASS 吉非替尼 132 71.2 0.001 9.5 0.001 21.8 0.99 化疗 129 47.3 6.3 21.9 First-吉非替尼 22 84.6 0.002 8.4 0.084 30.5 0.648 SIGNAL 化疗 6 37.5 6.7 26.5 NEJSG 吉
5、非替尼 114 73.7 0.001 10.8 0.001 30.5 0.31 002 化疗 110 30.7 5.4 23.6 WJTOG 吉非替尼 86 62.1 0.001 9.2 0.001 35.5 0.44 3405 化疗 86 32.2 6.3 38.8吉非替尼二线及三线治疗NSCLC INTEREST研究第一次证明了在未经选择的晚期NSCLC二线治疗患者中，EGFR-TKIs和标准化疗多西他赛疗效相当，两组MST分别是7.6个月和8.0个月，1年生存率分别为32和34，达到了预先设定的非劣效性检验HR1.154的要求。而前者具有更好的安全性和改善生活质量的优势。维持治疗 INF
6、ORM研究表明吉非替尼维持治疗相比安慰剂能够显著延长PFS（中位PFS分别为4.8个月和2.6个月），并进一步证实了突变患者维持治疗的PFS明显高于安慰剂组（分别为16.6个月和2.8个月）。而野生型患者两组PFS无差异。吉非替尼与放化疗联合 期临床研究INTACT-1、INTACT-2显示一线化疗联合吉非替尼并不能提高患者的生存率，而吉非替尼和化疗的序贯应用是否更有优势尚处于探索阶段。对于存在敏感突变的局部晚期NSCLC，也有放疗与吉非替尼联合应用的研究正在进行。耐药后再次用药 T790M突变可选择第三代不可逆TKI，c-MET突变可选择TKI+c-MET抑制剂。对于无法再次活检，不能明确耐
7、药机制的患者，2013年NCCN指南提倡可根据疾病进展的类型选择治疗方法：缓慢PD可选TKI化疗，单发新病灶（脑、骨）选择TKI+局部治疗，快速进展则选择化疗。IMPRESS研究结果显示一线吉非替尼治疗失败后继续吉非替尼+化疗（培美曲塞+顺铂）或单纯化疗，两组PFS相似，OS不成熟但数值上显示单纯化疗组反而较长。吉非替尼适应证及用法1、EGFR-TK基因具有敏感突变的局部晚期或转移NSCLC患者的一线治疗2、既往接受过化疗的局部晚期或转移NSCLC。用法：250mg qd po，空腹或与食物同服。也可经鼻观或胃管给药，无需因年龄、体重、性别、种族、肾功能或肝功能而调整药物剂量。当有不可耐受的腹
8、泻或皮肤不良反应时，可暂短停药（最多14日）。不良反应1、消化道反应：腹泻多见，发生率11.3，主要为轻度；轻度恶心；轻中度呕吐；轻中度食欲不振；轻口腔黏膜炎。2、皮肤和附件反应：皮疹、皮肤瘙痒少见，发生率分别为44.0、15.7，主要为轻中度，过敏性反应包括血管性水肿和荨麻疹，指甲异常常见。3、肝功能异常：轻中度转氨酶异常。4、全身症状：轻度乏力，脱发，体重下降，外周性水肿。5、眼：常见结膜炎和眼睑炎，轻度。6、血液和淋巴系统：出血，常见鼻出血和尿血。7、呼吸系统：常表现为呼吸困难。厄洛替尼 厄洛替尼（erlotinib,特罗凯，Tarceva)，是一种1型人表皮生长因子受体/表皮生长因子受
9、体（HER1/EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，属小分子喹唑啉类衍生物。药物相互作用：本药主要由CYP3A4代谢，CYP3A4抑制剂会增加本药的浓度，故与酮康唑、克林霉素等合用的时候需谨慎。实验表明，它与放疗或化疗并用有益，合用的作用可能是抑制EGFR，导致细胞周期的G0/G1期停滞，S期对放疗抗拒细胞比例下降，抑制放射损伤细胞的恢复，增加细胞凋亡，从而提高放射敏感性。与化疗药DDP、ADM、GEM、或小剂量PTX合用可增加抗肿瘤作用，而不增加毒性。研究表明，化疗后序贯给EGFR抑制剂，可能增强/维持细胞损伤。厄洛替尼临床研究 厄洛替尼对NSCLC的疗效 研究名称 治疗 治疗人数 有效率（）P PF
10、S（月）P OS（月）P EURTAC 厄洛替尼 86 55 0.001 9.7 0.001 N/R 化疗 87 11 0.001 5.2 N/R OPTIMAL 厄洛替尼 82 82.9 0.001 13.1 0.001 22.7 化疗 72 36.1 0.001 4.6 0.6915 28.9 EURTAC临床研究多变量分析显示：ECOG PS 0-1、19外显子缺失及 无脑转移者生存收益更多。总生存期比标准化疗提高2-3倍，一线治疗有 效率是二线治疗的2-3倍。厄洛替尼临床研究 2013年FASTACT-临床要就改变了化疗与厄洛替尼的联合方式第一组：健择（d1 d8）+铂类（d1）+安慰
11、剂（d1528）第二组：健择（d1 d8）+铂类（d1）+厄洛替尼（d1528）每4周一个周期，6个周期后安慰剂/厄洛替尼维持至PD，进展后厄洛替尼治疗，主要终点为PFS。结果：组别 PFS（月）P 试验组 10.0 0.001 对照组 7.4 仅限于EGFR突变者 组别 中位PFS（月）P 中位OS（月）P 试验组 16.8 0.001 31.4 0.0092 对照组 6.9 20.6厄洛替尼二三线治疗NSCLC BR21研究显示厄洛替尼用于既往化疗失败的NSCLC患者MST为6.7个月，安慰剂MST为4.7个月，P0.001。TAILOR研究显示亚洲组RR（26），欧洲组（9），全球（1）
12、；亚洲组1年存活率（60），欧洲组（32），全球（39）。维持治疗 2010年NCCN指南推荐晚期NSCLC一线化疗后没有进展的患者可以厄洛替尼换药维持治疗。脑转移 2013年ASCO报告的一项厄洛替尼联合全脑放疗治疗NSCLC脑转移的研究提示厄洛替尼联合全脑放疗耐受性好且有较好的ORR。其他肿瘤 PA.3试验证明了厄洛替尼与吉西他滨联合作为局部晚期、不可切除或转移性胰腺癌一线疗法的安全性和有效性，但厄洛替尼在中国尚未被批准用于胰腺癌。适应证既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的NSCLC；经4个周期以铂类为基础一线化疗后处于疾病稳定的局部晚期或转移的非小细胞癌的维持治疗；EGFR
13、敏感突变的晚期或转移NSCLC患者一线治疗（中国尚未获批）。用法 厄洛替尼 150mg qd 餐前1小时或餐后2小时后口服，连续服用直至疾病进展或出现不可耐受毒性反应后停药。目前无证据显示疾病进展后继续服药能使患者受益。厄洛替尼经肝脏、胆道代谢，肝肾功能不全者应慎用。呼吸困难、咳嗽、发热等中断治疗间质性肺炎停止用药腹泻洛哌丁胺无效脱水减量或暂停治疗不良反应 厄洛替尼不良反应（发生率20）（NCI分度）不良反应 全分度占 3度占 4度占 皮疹 75 8 1 腹泻 54 6 1 食欲不振 52 8 1 疲乏 52 14 4 呼吸困难 41 17 11 咳嗽 33 4 0 恶心 33 3 0 感染
14、24 4 0 呕吐 23 2 1 埃克替尼 盐酸埃克替尼片（icotinib hydrochloride tablets，凯美纳，Conmana，BPI-2009H），埃克替尼是一种高选择性EGFR-TKIs,500nM浓度的埃克替尼只对EGFR野生型及其突变型有明显的抑制作用，对其他激酶均没有抑制作用。初步临床试验结果表明其对非小细胞肺癌有较好的疗效。临床研究 ICOGEN 组别 例数 PFS（天）ORR（）DCR（）TTP（天）OS 埃克 替尼 吉非 替尼 HR（埃克替尼/吉非替尼）：0.835（0.6671.046）95CI的上限低于研究设定非劣效性界值1.14。27.613719975
15、.4156504196-EGFR基因突变与疗效ICOGEM 组别 例数 PR（例）ORR（）PFS（天）OS（天）EGFR 基因突 27 16 59.3 198 500 变型 野生型 39 2 5.1 70 296 其他因素与疗效：COX比例风险模型分析结果显示，非吸烟、组 织学类型为腺癌、体力状况较好的期患者更可能从本品的治疗 中获益，但尚需更大样本的研究确证。适应证 本品单药使用与治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性NSCLC，既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗。用法 推荐剂量：125mg tid po。空腹或与食物同服。剂量调整：当患者出现不能耐受的皮疹、腹泻等不良
16、反应时，可暂停（12周）用药直至症状缓解或消失，随后恢复初始剂量。ALT及AST在100IU/L以上患者，可暂停给药并密切监测转氨酶，转氨酶恢复后可继续给药。不良反应 期临床试验（ICOGEM）最常见不良反应为皮疹（39.5）、腹泻（18.5）和转氨酶升高（8.0），绝大多数为级，一般见于服药后13周内，通常是可逆性的，无需特殊处理，可自行消失。利妥昔单抗 利妥昔单抗注射液（rituximab injection，美罗华，Mabthera，C2B8）是基因工程方法针对B细胞淋巴瘤细胞CD20抗原研制的高纯度、部分可变区（V区）为鼠源、其他部分和稳定区（C区）为人源构成的一种鼠/人嵌合型的单克隆抗体。美罗华能特异性与CD20结合导致B淋巴细胞溶解的免疫反应，抑制其增殖，诱导B细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。美罗华主要用于B细胞淋巴瘤治疗。利妥昔单抗临床研究 美罗华国际研究组采用6个疗程CHOP类似方案或CHOP类似方案加美罗华治疗年龄60岁，低危型，初治的或大病灶期的CD20阳性弥漫大B细胞淋巴瘤的随机研究结果显示 组别 完全缓解率（）P 2年生存率（）P 治疗失败时间（）P 美罗
