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1、ICUICU内感染与抗菌药物治疗内感染与抗菌药物治疗Infections and Chemotherapy in ICU一、现代感染与危重病一、现代感染与危重病 现代感染与危重病的关系现代感染与危重病的关系 危重病人易感染ICU内感染患者约占3040%ICU内院内感染率约2030%机械通气患者中肺部感染率可能50%感染导致危重病InfectionSepsisMODS 感染阻滞了危重病医学的发展增加医疗费用约1万元/例延长住院日10天/例直接和间接（经MOF）导致死亡 现代感染的一般特点现代感染的一般特点 现代感染的趋势现代感染的趋势人体各部位存在大量的微生物，如皮肤、口腔、咽喉部、阴道、结肠等
2、。这些微生物主要是细菌，也可以是真菌、原虫、病毒，它们在宿主细胞上定居、生长、繁殖的现象称为定植。定植的细菌称为“正常菌群”。正常菌群对保持人体生态平衡和内环境稳定有重要作用。可以参加物质代谢、营养转化和合成、胆汁和胆固醇代谢、激素转化等；正常菌群可构成防止外来细菌入侵的生物屏障；可作为一种抗原刺激宿主产生抗体，增加免疫功能；对宿主的新陈代谢、营养作用和消化吸收都有积极的作用；并可使某些致癌物转化为非致癌物质。人 体 不 同 部 位 的 正 常 菌 群部 位 主 要 微 生 物 皮 肤 葡萄球菌 绿脓杆菌 青霉菌属 八叠球菌 JK群棒状杆菌 厌氧革兰氏阳性球菌等。口 腔 表皮葡萄球菌 溶血或不
3、溶血链球菌 肺炎球菌 肠球菌属 奈瑟球菌属 卡他 莫拉菌属 大肠杆菌 嗜血杆菌 乳杆菌 类白喉杆菌 真杆菌属 类杆菌属 梭杆菌属 白念珠菌等。鼻 咽 腔 葡萄球菌属 型和型溶血链球菌 肺炎球菌 奈瑟球菌属 嗜血杆菌 大肠杆菌 变形杆菌属 厌氧球菌 白念珠菌等。人 体 不 同 部 位 的 正 常 菌 群 部 位 主 要 微 生 物 眼 结 膜 表皮葡萄球菌 JK群棒状杆菌 丙酸杆菌属等。肠道（空肠末端 大肠杆菌 产气杆菌 变形杆菌属 绿脓杆菌 回肠 结肠）葡萄球菌 八叠球菌 肠球菌属 产气荚膜杆菌 类杆菌属 双歧杆菌 真杆菌属 梭杆菌属 消化球菌 消化链球菌 白色念珠菌 艾柯病毒 腺病毒等。前
4、尿 道 表皮葡萄球菌 JK群棒状杆菌 非致病抗酸杆菌 肠球菌属 阴 道 乳杆菌 JK群棒状杆菌 大肠杆菌 类杆菌属 肠球菌属 奈瑟球 菌属 厌氧球菌等临床常见致病细菌包括：革兰氏阳性需氧球菌如金葡菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、溶血性链球菌、非溶血性链球菌、肺炎球菌和肠球菌等。革兰氏阴性需氧球菌如脑膜炎球菌、淋球菌、卡他莫拉菌等。革兰氏阴性需氧杆菌有不动杆菌属、假单胞菌属、粪产碱杆菌、布鲁菌属、百日咳菌属、军团菌属等。革兰氏阴性兼厌氧菌如肠杆菌科细菌、流感杆菌等。厌氧球菌有消化球菌、消化链球菌和费氏球菌。革兰氏阴性厌氧菌主要有脆弱类杆菌和核酸杆菌。其它致病微生物还有白喉杆菌、结核杆菌、放线菌属
5、、奴卡菌属、立克次体、支原体属、衣原体属、各种病毒、原虫等。病原微生物的变迁病原微生物的变迁种类的变迁G+、G-、Staphylococcus spp.先后FungusMycobacterium tuberculosis 曾又Virus、Protozoon耐药性变迁多数病原菌有耐药性一种病原菌对多种抗菌药物耐药几乎每种抗生素均有耐药菌 现代感染的一般特点现代感染的一般特点 现代感染的病原学诊断正确采集标本的重要性常用检验方法的局限性药敏试验结果的意义敏感：是指普通剂量下抗菌药物达到的血药浓度MIC的5倍，用药物的常用量治疗有效。中度敏感：是指普通剂量下抗菌药物达到的血药浓度相当于或略高于MIC
6、，仅在大剂量给药，或对处于药物浓缩部位的感染才有效。耐药：是指抗菌药物一般可达到的全身浓度低于MIC，或者细菌能灭活抗菌药物。ICUICU内感染的特点内感染的特点流行病学特点传染源病原体传播途径易感人群 ICUICU内感染的特点内感染的特点 易感因素呼吸系易感因素泌尿系易感因素胃肠道易感因素皮肤易感因素ICUICU内感染的特点内感染的特点 危重病人感染的好发部位和主要病原体G-b Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter anitratus Enterobacteriaceae K.pneumoniae,E.coli,Citrabacter spp.E.cloa
7、cae,S.marcescens,Proteus spp.Xanthomonas Flavobacterium G+Sta.aureus Anaerobe C.albicans M.tuberculosis Mycoplasma pneumoniae肺部ICUICU内感染的特点内感染的特点血液 Sta.Aureus,Sta.EpidermidisCandidaCMV消化EnterobacteriaceaeEnterobacteriaceaeHBV,HCV泌尿系皮肤与伤口 S.aureus,S.epidermidisPseudomonasEnterobacteriaceae危重病人感染的好发部位
8、和主要病原体 ICUICU内感染的特点内感染的特点 ICU内感染的控制管理设施抓主要环节手卫生日常清洁和消毒合理使用抗生素ICUICU内感染的特点内感染的特点 危重病人感染的临床特点起病隐匿发展迅速症状多样局部表现不典型与危重病本身难鉴别ICUICU内感染的特点内感染的特点 危重病人感染的综合治疗尽可能早期彻底清除感染灶尽可能充分引流化脓性病灶撤除已经感染的导管投用有效的抗菌药物加强营养支持保护全身重要器官功能免疫疗法高压氧治疗二、抗菌药物治疗二、抗菌药物治疗 前前 言言 概念 合理使用抗菌药物的重要意义历史、成就与现状滥用抗菌药物造成的问题导致大量耐药菌株的出现，成为人类面临的新的挑战导致菌
9、群失调，引起二重感染抗菌药物“药到病除”的假象，导致治疗失败和医院内感染流行 抗菌疗法的原则抗菌疗法的原则 适应证根据临床和病原学两方面诊断，满足以下三个条件时方可实施治疗：患者有感染，其感染对抗菌药物敏感（体外试验）；实验证明这些微生物在体内使用抗菌药物时也常有效；根据经验该感染不能自行缓解者。抗菌疗法的原则 抗菌药物、病原体和宿主之间的关系抗菌药物病 原 体宿 主治疗作用不良反应感染免疫反应耐药性药物代谢 抗菌疗法的原则抗菌疗法的原则 合理应用抗菌药物的一般原则有效个体化减少不良反应减少耐药性经济 抗菌疗法的原则 抗菌药物的联合应用混合感染，单一药物抗菌谱不能包括危及生命的感染，病原体明确
10、前的初始治疗某些重症感染，需增强作用，减少不良反应免疫缺陷的感染患者需长期治疗时，为减少耐药性的产生适应证抗菌疗法的原则累加作用协同作用无关作用拮抗作用 效应抗菌疗法的原则 注意事项联用的药物各自均应有针对性强调联用适应证，避免盲目应用协同组合避免拮抗联合避免有相同毒性的药物联合避免多种抗菌药物盲目联合注意抗菌作用的平衡，防止菌群交替 抗菌疗法的原则抗菌疗法的原则 抗菌药物的预防性应用危重病人预防性用药指征也应从严掌握。预防性用药也须有针对性。消化道选择性去污染（SDD）的临床实效也有待进一步评价。抗菌药物的手术前用药。抗菌药物的局部应用。根据感染和肾衰的程度、药物毒性和药代动力学特点等定剂量
11、每隔34个半衰期给重复剂量，基本可避免蓄积除粒细胞缺乏症患者外，血药浓度无须超过MIC的24倍 抗菌药物在危重病中的应用 肾功能不全时抗菌药物的使用原则抗菌药物在危重病中的应用剂量调整 禁用 需大幅度减量 中等程度减量 基本不需减量调整方法血透和腹透对抗菌药物的影响延长给药间隔减少单次剂量 抗菌药物在危重病中的应用抗菌药物在危重病中的应用 肝功能减退时抗菌药物的应用 无影响 影响但无害 需减量使用 禁用 抗菌药物在危重病中的应用抗菌药物在危重病中的应用 中枢神经系统感染时抗菌药物的选择主要应考虑到药物血脑屏障的能力 老年人抗菌药物使用的注意事项易发生毒副反应宜以内生肌酐清除率作个体化用药的依据
12、宜选用杀菌剂 抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制抗菌药物依据作用靶位的不同可分为：1）干扰细菌细胞壁的合成，使细菌不能生 长。2）损伤细菌的细胞膜，破坏其屏障作用。3）影响细菌细胞的蛋白质合成，使细菌丧 失生长繁殖的基础。4）影响核酸代谢，阻碍遗传物质的复制。抗菌药物的主要作用部位抗菌药物的主要作用部位细胞壁合成 细胞膜通透性 细菌蛋白质合成 核酸合成 叶酸合成内酰胺类 多粘菌素B 四环素 利福霉素类 磺胺类万古霉素 两性霉素B 氯霉素 灰黄霉素 甲氧卞啶磷霉素 制霉菌素 大环内酯类 喹诺酮类 环丝氨酸 吡咯类 林可霉素类 甲硝唑 酮康唑 氨基糖苷类 呋喃类 咪康唑 夫西地酸 新生霉素 杆菌
13、肽 莫比罗星 香豆霉素（五）细菌的耐药性（五）细菌的耐药性细菌的耐药性目前受到广泛的关注，细菌耐药的能力表现在以下几个方面：1.细菌的细胞壁或细胞膜通透性发生改变，抗生素无法进入细菌内达到作用靶位而发挥作用。2.靶位本身的结构改变，使得抗生素无法与之结合，从而使抗生素无法起效。3.主动排出：某些细菌，如绿脓杆菌，其外膜存在独特的药物泵出系统，可将某些抗生素主动泵出细菌体内。4.细菌可增加拮抗物的产量而耐药，也可改变细菌本身的代谢状态来耐药，同时外部环境的变化也可使细菌的耐药性发生改变。5.产生各种类型的酶以分解抗生素，这是细菌耐药最主要的方式，约占细菌耐药性的80%，细菌耐药的主要机制细菌耐药
14、的主要机制灭活酶产灭活酶产生生抗生素靶位点改变 孔蛋白改变，细胞壁/膜 通透性改变这些酶主要有四大类：1）内酰胺酶。（最主要）2）氨基糖苷钝化酶。3）氯霉素乙酰转移酶。4）红霉素酯化酶。-内酰胺酶内酰胺酶-最主要的灭活酶最主要的灭活酶1 1.到目前已发现200多种；2.新的种类不断发现；3.对-内酰胺抗生素造成威胁。它可使内酰胺类抗生素的内酰胺环断裂，从而使内酰胺类抗生素失效，该酶包括A组、B组、C组和D组。在革兰氏阳性菌中葡萄球菌是产生内酰胺酶主要菌属；几乎所有的革兰氏阴性菌均可产生内酰胺酶，该酶可由染色体介导也可由质粒介导，现在人们在抗生素中加入各种酶抑制剂，如克拉维酸，舒巴坦等，以防止酶
15、的水解作用，起到了一定的效果。超广谱超广谱-内酰胺酶（内酰胺酶（extended extended spectrum spectrum -lactamases-lactamases，ESBLsESBLs）目前在临床上又出现了ESBL（超广谱内酰胺酶），该酶能分解除碳青霉烯类以外的所有内酰胺类抗生素，使治疗无效，它是一类由质粒介导的2be类-内酰胺酶，能水解氧亚氨基-内酰胺抗生素。ESBLs主要由KP和EC产生，也可由其他肠杆菌科细菌如枸橼酸杆菌属、沙雷菌属、变形杆菌属、沙门菌属和肠杆菌属细菌产生。临床上可通过对病人血液、痰、伤口分泌物的细菌学检查和细菌药敏试验对该酶进行检测，现已开展这项检查，
16、若发现便直接报导；但若发现细菌对2个或2个以上的三代头孢菌素耐药，即可诊断为该菌产ESBL酶，必须换用抗生素，ESBLESBL菌株感染治疗药物菌株感染治疗药物1.碳青霉烯类（泰能等）：最适宜，疗效 最确切；2.复合三代头孢菌素（舒普深）：应用 时剂量应适当加大，但有少部分病例无 效；3.头霉素也可应用，但有30%的菌株无效；4.环丙沙星、阿米卡星应根据药敏结果进 行选择。氨基糖苷钝化酶、氯霉素乙酰转移酶、红霉素酯化酶，这些酶在临床上作用与危害尚未见具体报导。自抗生素问世以来，就有关于应用抗生素治疗后细菌溶解导致内毒素释放的临床报告，认为内毒素释放可能会导致患者血流动力学的暂时恶化，现已证实，血液循环中内毒素水平的升高与血流动力学参数的恶化有关。（六）抗生素介导的内毒素释放（六）抗生素介导的内毒素释放内毒素在正常情况下，以完整的形式存在于革兰氏阴性菌的外层细胞膜上，内毒素要发挥作用，必须从菌体上游离下来，实验证明，游离的内毒素其作用效果较细胞膜上的内毒素强50-100倍。革兰氏阴性菌的细胞膜上存在着特殊的蛋白分子，能与青霉素类或头孢霉素类抗生素相结合，是-内酰胺类抗生素的作用靶位，称为“
