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1、3周周3-8周周8周周急性咳嗽亚急性咳嗽慢性咳嗽国内外通常按照咳嗽的持续时间将咳嗽分为国内外通常按照咳嗽的持续时间将咳嗽分为3类：类：初诊患者主要因咳嗽，伴有或不伴咳痰、发热等症状求医临床评估咳嗽已持续多长时间？咳嗽时间3周咳嗽时间38周咳嗽时间8周急性咳嗽 感冒 急性支气管炎 急性鼻窦炎亚急性咳嗽 感冒后咳嗽(感染后咳嗽)细菌性鼻窦炎X线胸片检查有明确病变 肺炎 肺结核 肺癌 慢性阻塞性肺疾病 其它无明确病变 咳嗽变异型哮喘 鼻后滴流综合征 嗜酸粒细胞性支气管炎 胃食管返流性咳嗽 变应性咳嗽 心理性咳嗽咳嗽病因诊断咳嗽病因诊断询问病史询问病史体格检查体格检查无效无效针对性治疗针对性治疗通气功
2、能通气功能+激发试验，诱导痰检查激发试验，诱导痰检查明确诊断明确诊断选择性检查选择性检查有有 效效鼻窦片鼻咽镜鼻窦片鼻咽镜食管食管pH值值纤支镜纤支镜PNDsGER针对性治疗针对性治疗可疑诊断可疑诊断CTIgEA C其其 它它有有 效效CVA其它其它E B无无 效效明显病变明显病变停用停用ACEI是是否否X线胸片线胸片是否服用是否服用ACEI无明显病变无明显病变PNDs慢性咳嗽病因诊断流程慢性咳嗽病因诊断流程注：ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；SPT：过敏原皮试，IgE:免疫球蛋白E；CVA：咳嗽变异型哮喘；PNDs：鼻后滴流综合征(鼻炎/副鼻窦炎)；EB：嗜酸细胞性支气管炎；GER：胃食管
3、反流；AC：变应性咳嗽 Birring SS et al.Am J Reapir Crit Care Med 2004;169:15-19Carr MJ,et al.Respiratory Physiology&Neurobiology 2006;152:298311痰痰中中白白三三烯烯浓浓度度(ng/ml)不同类型慢性咳嗽患者，包括不同类型慢性咳嗽患者，包括CVA/EB、非哮喘性慢性咳嗽、非哮喘性慢性咳嗽与不明原因慢性咳嗽痰液中与不明原因慢性咳嗽痰液中白三烯白三烯浓度高于正常人群，其中浓度高于正常人群，其中在在CVA/EB患者中患者中尤为显著尤为显著Birring SS et al.Am J
4、 Reapir Crit Care Med,2004;169:15-191.15.32.21.30123456正常正常CVA/EB非哮喘性慢性咳嗽非哮喘性慢性咳嗽 不明原因慢性咳嗽不明原因慢性咳嗽p0.01痰痰中中嗜嗜酸酸粒粒细细胞胞(%)CVA/EB患者患者嗜酸粒细胞水平嗜酸粒细胞水平高于正常人群高于正常人群Birring SS et al.Am J Reapir Crit Care Med,2004;169:15-190.34.20.300.40.81.21.62.02.42.83.23.64.0CVA/EB非哮喘性慢性咳嗽非哮喘性慢性咳嗽 不明原因慢性咳嗽不明原因慢性咳嗽4.4正常正常0
5、.3p0.001William Busse and Monica Kraft.Chest 2005;127;1312-1326William Busse and Monica Kraft.Chest 2005;127;1312-1326LTD4 能够增强嗜酸粒细胞黏附分子的表达以及定向移行能够增强嗜酸粒细胞黏附分子的表达以及定向移行细胞黏附分子表达细胞黏附分子表达 细胞趋化性细胞趋化性固有表达固有表达 随机移行随机移行 LTD4刺激移行刺激移行 MAC1平平均均荧荧光光度度pp0.01LTD4刺激刺激表达表达 020406080100120140020406080100120140p0.001
6、 嗜酸粒细胞计数嗜酸粒细胞计数半胱胺酰白三烯半胱胺酰白三烯 CysLTs细胞因子和其它炎性介质细胞因子和其它炎性介质(IL-4、IL-5、IL-13、TNF、MIP、NO、GM-CSF等等)Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56M.Peters-Golden,et al.Clinical and Experimental Allergy 2006;36:689703 半胱胺酰白三烯会增强细胞因子及其它炎性介质的半胱胺酰白三烯会增强细胞因子及其它炎性介质的活性及生成活性及生成支气管收缩支气管收缩粘液分泌增加粘液分泌增加水肿水肿嗜酸粒细胞募集嗜酸粒细胞募集膜磷脂
7、膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸LTA4LTC4LTD4LTE4LTB4磷脂酶磷脂酶A2A25-5-脂氧酶脂氧酶转运转运CysLT1CysLT1R嗜酸粒细胞嗜酸粒细胞 肥大细胞肥大细胞巨噬细胞巨噬细胞等炎性细胞等炎性细胞组织细胞组织细胞造血干细胞造血干细胞BLTR中性粒细胞中性粒细胞LT：白三烯：白三烯CysLT1R：半胱氨酰白三烯受体半胱氨酰白三烯受体1Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56单核细胞单核细胞 肺巨噬细胞肺巨噬细胞B淋巴细胞淋巴细胞嗜酸粒细胞嗜酸粒细胞Figueroa DJ,et al.Am J Respir Crit Care Med 2001;
8、163:226233Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006l白三烯是重要的炎症介质白三烯是重要的炎症介质l在各种炎症细胞中都有白三烯受体的表达在各种炎症细胞中都有白三烯受体的表达中心气道中心气道周围气道 Evans J,et al.Clin Exp Allergy Rev 2001;1:142-4呼吸性细支气管呼吸性细支气管上皮上皮平滑肌平滑肌肺泡肺泡肺泡管肺泡管Figueroa DJ,et al.Am J Respir Crit Care Med 2001;1
9、63:226233B淋巴细胞碱性粒细胞巨噬细胞单核细胞中性粒细胞嗜酸粒细胞T细胞多能造血干细胞花生四烯酸花生四烯酸白三烯白三烯白三烯受体白三烯受体5-脂氧合酶脂氧合酶（5-LO）5-脂氧合酶抑制剂脂氧合酶抑制剂（齐留通）（齐留通）白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂 孟鲁司特孟鲁司特普仑司特普仑司特扎鲁司特扎鲁司特Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56抑制激素敏感炎症介质抑制激素敏感炎症介质 (如细胞因子如细胞因子)白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂Sampson DZ.Clin Exp Allergy 1999;29:14491453Barnes PJ.Am J
10、 Respir Crit Care Med 1996;154:S21S27Claesson H E,et al.J Intern Med 1999;245:205227 Price DB et al Thorax 2003;58:211216吸入型糖皮质激素吸入型糖皮质激素 阻断白三烯阻断白三烯 半胱氨酰白三烯半胱氨酰白三烯 激素敏感炎症介质激素敏感炎症介质 (如细胞因子如细胞因子)Peters-goden M,et J Allergy Clin Immunol 2003;111:S37-48糖皮质激素无法抑制白三烯的合成糖皮质激素无法抑制白三烯的合成细胞细胞 肺泡巨噬细胞肺泡巨噬细胞 肥大细
11、胞肥大细胞 中性粒细胞中性粒细胞 嗜酸粒细胞嗜酸粒细胞 嗜碱粒细胞嗜碱粒细胞 单核粒细胞单核粒细胞 白三烯的合成白三烯的合成：减少：减少 或或：增加：增加：无效：无效 Spector SL,et al.Ann Allergy Asthma Immunol 2004;93(3):232-6l 随机、双盲、安慰剂对照研究随机、双盲、安慰剂对照研究l 14例咳嗽变异性哮喘患者例咳嗽变异性哮喘患者l 8例接受孟鲁司特例接受孟鲁司特10mg治疗治疗，6例接受安慰剂例接受安慰剂l 7 10天导入期，天导入期，4周治疗期周治疗期l 评价指标：咳嗽频率评价指标：咳嗽频率咳咳嗽嗽频频率率自自基基线线降降低低Sp
12、ector SL,et al.Ann Allergy Asthma Immunol 2004 Sep;93(3):232-6-20.70%-75.70%-80%-70%-60%-50%-40%-30%-20%-10%0%安慰剂安慰剂 孟鲁司特孟鲁司特 p0.05（%）Spector SL,et al.Ann Allergy Asthma Immunol 2004 Sep;93(3):232-6806040200孟鲁司特孟鲁司特安慰剂安慰剂咳咳嗽嗽频频率率自自基基线线改改变变（%）基基线线治治疗疗1周周治治疗疗2周周治治疗疗3周周治治疗疗4周周l 随机、双盲、安慰剂交叉研究随机、双盲、安慰剂交叉
13、研究l 13例咳嗽变异性哮喘患者，其中例咳嗽变异性哮喘患者，其中8例为吸入例为吸入受体受体 激动剂难治性和激动剂难治性和5例吸入皮质激素难治性患者例吸入皮质激素难治性患者l接受白三烯受体拮抗剂治疗接受白三烯受体拮抗剂治疗14天天l评价指标：咳嗽分数、咳嗽反射敏感性评价指标：咳嗽分数、咳嗽反射敏感性l结果：结果：白三烯受体拮抗剂对所有患者的咳嗽敏感性白三烯受体拮抗剂对所有患者的咳嗽敏感性均有抑制作用，并显著减轻咳嗽症状均有抑制作用，并显著减轻咳嗽症状Dicpinigaitis PV,et al.J Asthma.2002 Jun;39(4):291-7咳咳嗽嗽积积分分p=0.0006好Dicpi
14、nigaitis PV,et al.J Asthma.2002 Jun;39(4):291-77.753.25012345678910治疗前治疗前治疗后治疗后咳嗽变异性哮喘的阶梯式治疗咳嗽变异性哮喘的阶梯式治疗 Dicpinigaitis PV.Thorax 2004;59:7172l 步骤步骤1 1、吸入支气管扩张剂（、吸入支气管扩张剂（受体激动剂）受体激动剂）*l 步骤步骤2、吸入糖皮质激素、吸入糖皮质激素 l 步骤步骤3 3、白三烯受体拮抗剂（、白三烯受体拮抗剂（LTRAsLTRAs）l 步骤步骤4、全身给予糖皮质激素（口服）、全身给予糖皮质激素（口服）*:尽管尽管受体激动剂可以在受体激
15、动剂可以在1周内改善症状，但为完全消除咳嗽，仍需应用糖皮质激素周内改善症状，但为完全消除咳嗽，仍需应用糖皮质激素:LTRAs是否应该取代，或仅作为吸入糖皮质激素治疗的补充，目前尚未完全清楚。应进行是否应该取代，或仅作为吸入糖皮质激素治疗的补充，目前尚未完全清楚。应进行 更多旨在评估更多旨在评估LTRAs对气道炎症及气道重塑作用的临床研究对气道炎症及气道重塑作用的临床研究Horiguchi1 T,et al.Allergology International.2007;56:1-5对于无论是否吸入对于无论是否吸入糖糖皮质激素，皮质激素，白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂可以显著可以显著减少哮喘患者
16、减少哮喘患者感染感染的发生频率的发生频率1年年内内的的感感染染次次数数p0.05p0.05p0.05Horiguchi1 T,et al.Allergology International.2007;56:1-50.30.30.31.61.32.300.511.522.53合计合计吸入糖皮质激素吸入糖皮质激素未吸入糖皮质激素未吸入糖皮质激素LTRA+LTRAuLTE4（ng/L肌酐）肌酐）p0.05224.50175.30 0306090120150180210240270300有反应者有反应者无反应者无反应者白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂治疗有效者的治疗有效者的LTE4水平水平显著高于治疗无效者显著高于治疗无效者Kopriva F,et al.J Asthma.2004 Oct;41(7):715-20.慢性咳嗽患者，如果检测慢性咳嗽患者，如果检测血清血清S-ECP水平水平或或嗜酸粒细胞计数嗜酸粒细胞计数升高，应用孟鲁司特治疗可临床获益升高，应用孟鲁司特治疗可临床获益S-ECP（g/ml）Kopriva F,et al.J Asthma.2004 Oct;41(7):715-20.
