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1、非甾体抗炎药研究进展非甾体抗炎药研究进展nonsteroid anti-inflammatory drugs,NSAIDs引言引言NSAIDsNSAIDs的药理作用的药理作用解热解热镇痛镇痛抗炎抗炎NSAIDs的适应证各种非感染性急慢性关节炎各种非感染性急慢性关节炎非关节风湿病非关节风湿病癌性疼痛癌性疼痛牙痛牙痛痛经痛经胆、肾绞痛胆、肾绞痛运动性损伤运动性损伤术后疼痛术后疼痛发热发热NSAIDs的发展古希腊、罗马用柳树皮叶等古希腊、罗马用柳树皮叶等1860 1860 合成水杨酸合成水杨酸1899 1899 阿司匹林阿司匹林19501950s s 保泰松保泰松19601960s s 消炎痛消炎痛
2、19701970s s 布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康19801980s s 舒林酸、阿西美幸舒林酸、阿西美幸19901990s s 萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、特异性特异性 COX-2 抑制剂抑制剂NSAIDs的副作用上消化道反应上消化道反应肝脏毒性肝脏毒性肾脏损害肾脏损害血液系统损害血液系统损害过敏性反应过敏性反应神经系统损害神经系统损害其它其它NSAIDsNSAIDs作用机理的研究作用机理的研究还氧化酶理论的提出还氧化酶理论的提出 1971年，年，Jon Vane 环氧化酶（环氧化酶（Cyclooxygenase,CO
3、X）理论理论还氧化酶同功酶的发现还氧化酶同功酶的发现 20世纪世纪90年代初年代初 Xie et al.,Proc Natl Acad Sci 1991Kujubu et al.,J Biol Chem 1991OBanion et al.,J Biol Chem 1991 COX-1 生理性酶生理性酶 看家酶看家酶 COX-2 病理性酶病理性酶 诱导酶诱导酶 COX理论的新认识理论的新认识 20世纪世纪90年代末本世纪初年代末本世纪初 不能将不能将COX-1和和COX-2的生理和病理作用绝对分离的生理和病理作用绝对分离花生四烯酸代谢感染或理化因素细胞膜花生四烯酸磷酯酶A2皮质激素脂氧合酶白三
4、烯(LTs)白细胞血小板羟基二十碳四烯酸环氧化酶NSAIDs内过氧化物合酶（PGG2 PGH2）前列环素(PGI2)前列腺素(PGE1,PGE2)血栓素A2(TXA2)环氧合酶的生理病理功能COX-1生成COX-2产生花生四烯酸内毒素细胞因子分裂素激活糖皮质激素NSAIDs抑制炎症部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞软骨细胞肠癌细胞炎症反应生理作用胃黏膜小肠肾脏血小板 血栓素血栓素 A2 前列环素前列环素 前列腺素前列腺素 E2(血小板血小板)(胃肠粘膜胃肠粘膜)(肾肾)抑抑 制制COXCOX同功酶理论的临床价值同功酶理论的临床价值解释了解释了NSAIDs抗炎的机制及其副作用的机制抗炎的机制及其副作用
5、的机制全面评价了既往全面评价了既往NSAIDs 根据对根据对COX-1和和COX-2抑制程度的不同（抑制程度的不同（COX-1/COX-2）将将NSAIDs分为：分为：COX-1特异性抑制剂（特异性抑制剂（SCOX-1I）COX非特异性抑制剂（非特异性抑制剂（NSCOXI）COX-2倾向性抑制剂（倾向性抑制剂（PCOX-2I）特异性特异性COX-2抑制剂（抑制剂（SCOX-2I）研究新型研究新型NSAIDs药物的设想药物的设想 SCOX-2I：Celecoxib Rofecoxib 等昔布类药物的诞等昔布类药物的诞生生COXCOX同功酶的新认识同功酶的新认识COX-1参与炎症参与炎症 COX1
6、和和COX2同时存在于同时存在于 类风湿类风湿性性关节炎关节炎患者的滑膜组织及患者的滑膜组织及 体外培养的类风湿滑膜细胞体外培养的类风湿滑膜细胞（巨噬、纤维母、内皮及单核）（巨噬、纤维母、内皮及单核）COXCOX同功酶的新认识同功酶的新认识COX-2COX-2具有生理作用具有生理作用 COX-2 COX-2具有促进组织修复作用具有促进组织修复作用 鼠急性胃黏膜损伤有高表达的鼠急性胃黏膜损伤有高表达的 COXCOX2 2RNARNA 特异性特异性COX-2COX-2抑制剂延迟溃疡愈合抑制剂延迟溃疡愈合 人与动物肾生来表达人与动物肾生来表达COX-1COX-1和和-新生鼠的肾单位和膀胱有高水平新生
7、鼠的肾单位和膀胱有高水平 COX-2COX-2并参与肾发育并参与肾发育 COX COX2 2表达增加表达增加梗塞心肌的内皮和肌细胞梗塞心肌的内皮和肌细胞扩张心肌病纤维化的心肌细胞扩张心肌病纤维化的心肌细胞 内皮细胞中防护血管损伤内皮细胞中防护血管损伤 保护心肌保护心肌 敲出敲出COXCOX2 2的鼠发生心肌纤维化的鼠发生心肌纤维化 特发肺纤维化患者不表达特发肺纤维化患者不表达COXCOX2 2（致纤维化）致纤维化）Crofford LJ.Arth Rheum 2000,43:4-13病理的病理的炎症炎症疼痛疼痛发热发热异常调节的增殖异常调节的增殖组织修复组织修复生理的生理的生殖生殖肾功能肾功能
8、其他其他发育发育肾肾内环境稳定内环境稳定保护胃黏膜保护胃黏膜调节血小板调节血小板巨噬细胞分化巨噬细胞分化COX2COX1 更新的更新的COXCOX概念概念胃粘膜损伤愈合胃粘膜损伤愈合 肾功能的修复肾功能的修复COX-1COX-2 发炎发炎 疼痛疼痛 发热发热胃粘膜保护胃粘膜保护肾功能肾功能血小板功能血小板功能调节血流调节血流前列腺素前列腺素PGE2,PGI2,TXA2前列腺素前列腺素PGE2,PGI2,TXA2 发炎发炎?T细胞发育细胞发育 骨小梁形成骨小梁形成最初的COX概念修正后的COX概念新型新型NSAIDsNSAIDs临床研究现状临床研究现状特异性特异性/倾向性倾向性COX-2抑制剂抑
9、制剂（SCOX-2I/PCOX-2I）的疗效并不优于传统的疗效并不优于传统NSAIDsSCOX-2I/PCOX-2I的严重胃肠道副作用明显低的严重胃肠道副作用明显低于传统于传统NSAIDsSCOX-2I总的副作用发生率与传统总的副作用发生率与传统NSAIDs无无明显差别明显差别SCOX-2I的严重心脑血管副作用发生率高于传的严重心脑血管副作用发生率高于传统统NSAIDsRA 临床改善率(双盲)*(%)*ACR 20%与与celebrex 100 mg 2/日，日，p0.05*与安比，与安比，p5 mm 溃疡发生率()12周周24周周Rofecoxib25mg/d1.84.650mg/d5.51
10、1.6布洛芬布洛芬20.630.2安慰剂安慰剂8.2 /1200mg/d784例OA副反应()0.50.70.00.427.43.43.010.49.77.117.932.5n=268150diclofenac(mg/d)0.40.4 心梗心梗0.00.8 上腹不适上腹不适0.80.4 纳差纳差0.80.4 恶心恶心因副作用停药因副作用停药18.414.4化验异常化验异常1.93.9 水肿水肿5.15.4 烧心烧心12.16.9 腹泻腹泻7.46.2 恶心恶心最常见的胃肠道症状最常见的胃肠道症状7.48.9 副鼻窦炎副鼻窦炎25.723.9 上呼吸道感染上呼吸道感染最常见的最常见的30.430
11、.9与药物相关的与药物相关的n=257n=2592512.5Rofecoxib(mg/d)Celecoxib和栓塞Celecoxib减少减少PGI2有致栓塞倾向有致栓塞倾向RP：雷诺现象雷诺现象 SLE：系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 SD:硬皮病硬皮病+(肺栓肺栓)呼吸困难呼吸困难右右右右左左 趾溃疡趾溃疡右右右右左左 足紫凉痛足紫凉痛表现表现2-5个月个月2天天7天天1天天病前疗程病前疗程400200-400200400剂量剂量mg/dSLESDSLERP关节炎关节炎原疾病原疾病4321例例Arth Rheum 2000,43:1891Plt aTXA2PGIb2Plt 聚集聚集收缩血管收缩
12、血管抑制抑制Plt聚集聚集扩张血管扩张血管SCOX-2I 栓塞栓塞a 激活的激活的 b 血管内皮细胞合成血管内皮细胞合成SCOX-2I 致栓倾向FDA现正调查与与 SCOX2I 相关的相关的心梗心梗脑血管事件脑血管事件肺栓塞肺栓塞深静脉血栓深静脉血栓COX-2与SCOX-2IlCOX2 亦催化生理性亦催化生理性PG形成形成l随着对随着对 COX2 正常生理功能了解越多正常生理功能了解越多SCOX2I 的临床的临床意义可能会改变意义可能会改变l临床评价临床评价 SCOX2I 与与 NSAID 的关键是对关节炎和疼痛的关键是对关节炎和疼痛的疗效如何？副作用有无差异的疗效如何？副作用有无差异lSCO
13、X2I 的胃肠道安全性较高并不证明会显著减少非溃的胃肠道安全性较高并不证明会显著减少非溃疡病相关的胃肠道症状疡病相关的胃肠道症状l有栓塞危险者用有栓塞危险者用 SCOX2I 时，应给预防性阿司匹林时，应给预防性阿司匹林l不宜用不宜用 NSAID 的肾病者，不应作为的肾病者，不应作为 SCOX2 I 的治疗对的治疗对象象Arth Rheum 2000.43:4-13对对COXCOX抑制剂的临床评价抑制剂的临床评价COX1 特异性特异性预防心脑血栓，大剂量副作用多预防心脑血栓，大剂量副作用多小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林COX 非特异性非特异性疗效好，胃肠道副作用多，短程，疗效好，胃肠道副作用多，短
14、程，适当人群适当人群 如吲哚美辛、阿司匹林、炎如吲哚美辛、阿司匹林、炎痛喜康等痛喜康等 COX2倾向性倾向性疗效好，副作用少，溃疡率低，疗效好，副作用少，溃疡率低，罕见心肾事件，宜首选。代表药美洛昔罕见心肾事件，宜首选。代表药美洛昔康、萘丁美酮、尼美舒利、双氯芬酸及康、萘丁美酮、尼美舒利、双氯芬酸及依托度酸等依托度酸等COX2特异性特异性疗效一般，溃疡率低，警惕肾、心血管、疗效一般，溃疡率低，警惕肾、心血管、呼吸事件，慎选病例。代表药塞来昔布、呼吸事件，慎选病例。代表药塞来昔布、罗非昔布等罗非昔布等保护胃肾保护胃肾缺无胃肾病变缺无胃肾病变参炎参炎COX-1致炎致炎缺有胃肠肾缺有胃肠肾心卵巢异常心卵巢异常COX-2PCOX-2ISCOX-2I疗效好疗效好副作用少副作用少疗效一般疗效一般除比对照溃疡少除比对照溃疡少总副作用未减总副作用未减临床临床
