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1、促排卵药物促排卵药物概述概述 无排卵是引起不孕症的常见原因无排卵是引起不孕症的常见原因,占不占不 孕症孕症20%40%左右左右。无排卵的原因无排卵的原因 下丘脑下丘脑-垂体功能衰竭导致的性腺功能低垂体功能衰竭导致的性腺功能低落落,其特点是血其特点是血LH、FSH及雌激素水平低下及雌激素水平低下;下丘脑下丘脑-垂体功能失调垂体功能失调:其特点是促性腺其特点是促性腺激素激素LH/FSH分泌比例异常分泌比例异常,如多囊卵巢综如多囊卵巢综合征合征,LH 分泌频率及幅度异常增加分泌频率及幅度异常增加,而而FSH 分泌相对不足分泌相对不足,造成血造成血LH/FSH比例倒置等比例倒置等一类一类,这类患者雌激
2、素水平相当于卵泡早、这类患者雌激素水平相当于卵泡早、中期水平中期水平;无排卵的原因无排卵的原因 卵巢功能衰竭卵巢功能衰竭:其特点是血其特点是血FSH 水平升水平升高、雌激素水平低下高、雌激素水平低下 病因病因先天性性腺发育不全先天性性腺发育不全 卵巢发育不良卵巢发育不良 卵巢早衰等卵巢早衰等 高泌乳素血症性无排卵高泌乳素血症性无排卵,包括垂体包括垂体微腺瘤引起的高泌乳素血症。微腺瘤引起的高泌乳素血症。常用药物常用药物 1 氯米芬氯米芬(clomiphene citrate,CC)2 芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂(来曲唑来曲唑)3 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂(二甲双胍二甲双胍)4 溴隐亭溴隐亭 5
3、 外源性促性腺激素外源性促性腺激素 6 促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素 7 促性腺激素释放激素激动剂促性腺激素释放激素激动剂克罗米芬克罗米芬 CC 为口服活性的非甾体制剂为口服活性的非甾体制剂,结构上结构上 与己烯雌酚相似与己烯雌酚相似,但有弱的雌激素活性。但有弱的雌激素活性。机制机制CC 在下丘脑水平通过与内源性雌激在下丘脑水平通过与内源性雌激素竞争受体素竞争受体,解除内源性雌激素对下丘脑的解除内源性雌激素对下丘脑的负反馈抑制负反馈抑制,使下丘脑使下丘脑GnRH 的神经内分泌的神经内分泌机制激活。用药期间机制激活。用药期间,垂体垂体FSH 及及LH 脉冲脉冲频率和幅度均增加频率和幅度均
4、增加,从而启动卵泡发育。从而启动卵泡发育。克罗米芬克罗米芬 排卵不是排卵不是CC 的直接作用的直接作用,而是继发于而是继发于卵泡发育所分泌的雌二醇对垂体卵泡发育所分泌的雌二醇对垂体LH 分泌的分泌的正反馈。正反馈。CC 制剂为顺式和反式异构体的混合制剂为顺式和反式异构体的混合物物,片剂规格片剂规格50 mg/片。片。克罗米芬克罗米芬 适应症：适应症：有内源性雌激素水平的无有内源性雌激素水平的无 排卵者排卵者(如如PCOS患者患者)黄体功能不全者黄体功能不全者 CC 仍是临床上的一线促排卵药物。仍是临床上的一线促排卵药物。对于雌激素水平低落对于雌激素水平低落高泌乳素高泌乳素高促性腺激素患者高促性
5、腺激素患者基本无效基本无效克罗米芬克罗米芬 用法：在月经周期或撤药出血的第用法：在月经周期或撤药出血的第35 天开始用药天开始用药,50 mg/d 共共5 天天,副反应：副反应：潮热潮热、腹部不适、腹部不适、乳胀、乳胀、恶心、恶心 呕吐呕吐、视觉症状、视觉症状、头痛、头痛、脱发、脱发 卵巢过度刺激卵巢过度刺激(囊肿形成囊肿形成)等等克罗米芬克罗米芬 总的排卵率约为总的排卵率约为70%80%妊娠率约妊娠率约30%40%双胎率约双胎率约5%70%80%的排卵发生在停药的第的排卵发生在停药的第510 天天 10%15%在停药在停药1115 天排卵天排卵克罗米芬克罗米芬 CC 诱发排卵失败诱发排卵失败
6、停药停药21 天以天以上未发生排卵者。上未发生排卵者。CC 促排卵失败后促排卵失败后,应仔细分析原因应仔细分析原因,寻找对寻找对策策,从而提高疗效。从而提高疗效。克罗米芬克罗米芬 CC 抵抗抵抗”或或“耐耐CC”采用采用CC 诱发排诱发排卵连续卵连续3 个周期失败个周期失败 约约20%25%的的PCOS 患者耐患者耐CC 原因：原因：循环中循环中LH 及及(或或)雄激素过高雄激素过高 胰岛素抵抗致高胰岛素血症胰岛素抵抗致高胰岛素血症 过度肥胖过度肥胖 CC 的外周抗雌激素效应的外周抗雌激素效应,克罗米芬克罗米芬 停药后部分患者对停药后部分患者对CC 敏感性恢复敏感性恢复,使再次应用使再次应用C
7、C能获得成功排卵。能获得成功排卵。有时在停药时可出现自发排卵。有时在停药时可出现自发排卵。CC促排卵失败的处理：促排卵失败的处理：对于过度肥胖患者对于过度肥胖患者,应首先指导控制饮食应首先指导控制饮食及运动及运动,降低体重。降低体重。肾上腺来源雄激素过高患者肾上腺来源雄激素过高患者,寝前加用地寝前加用地塞米松塞米松013750175 mg 或泼尼松或泼尼松2155 mg,常可获得排卵常可获得排卵克罗米芬克罗米芬 对于合并胰岛素抵抗和对于合并胰岛素抵抗和(或或)高胰岛素血高胰岛素血症的耐症的耐CC 无排卵患者无排卵患者,常需合并或单独应常需合并或单独应用胰岛素增敏剂以促排卵。用胰岛素增敏剂以促排
8、卵。对于由于对于由于CC 在子宫内膜及宫颈粘液水平在子宫内膜及宫颈粘液水平抗雌激素效应所导致妊娠失败的患者抗雌激素效应所导致妊娠失败的患者,可采可采用芳香化酶抑制剂如来曲唑促排卵用芳香化酶抑制剂如来曲唑促排卵 芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂(来曲唑来曲唑)适应症：绝经后晚期乳腺癌，多用于抗雌适应症：绝经后晚期乳腺癌，多用于抗雌激素治疗失败后的二线治疗。促排卵激素治疗失败后的二线治疗。促排卵用法：每次用法：每次2.5mg，口服，每日，口服，每日1次。于撤次。于撤退性出血或者自然月经第退性出血或者自然月经第5天口服。天口服。胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂(二甲双胍二甲双胍)胰岛素抵抗及高胰岛素血症常见于胰
9、岛素抵抗及高胰岛素血症常见于PCOS 患者，导致高雄激素血症及慢性无排卵的患者，导致高雄激素血症及慢性无排卵的重要原因。重要原因。胰岛素过多可通过多种途径促进卵巢和肾胰岛素过多可通过多种途径促进卵巢和肾上腺分泌过多雄激素上腺分泌过多雄激素,从而加重排卵功能障从而加重排卵功能障碍。碍。二甲双胍二甲双胍 这类患者常对这类患者常对CC 治疗无效。治疗无效。肥胖可加重这一病理变化。肥胖可加重这一病理变化。二甲双胍是双胍类口服降糖药物二甲双胍是双胍类口服降糖药物,能降低体能降低体内肝糖原合成内肝糖原合成,降低胃肠道对葡萄糖的吸收降低胃肠道对葡萄糖的吸收,增强外周组织对葡萄糖的摄取和利用。增强外周组织对葡
10、萄糖的摄取和利用。二甲双胍二甲双胍 糖尿病患者糖尿病患者,二甲双胍可降低体内血二甲双胍可降低体内血糖水平糖水平 非糖尿病患者非糖尿病患者,二甲双胍仅使血胰岛二甲双胍仅使血胰岛素水平下降。素水平下降。机制机制 通过降低血胰岛素水平通过降低血胰岛素水平,改改善胰岛素抵抗状态善胰岛素抵抗状态,从而逆转高雄激素血症从而逆转高雄激素血症,解除其对生殖轴的抑制解除其对生殖轴的抑制,恢复排卵。恢复排卵。二甲双胍二甲双胍 几乎所有的肥胖几乎所有的肥胖PCOS 患者及存在胰岛素患者及存在胰岛素抵抗的非肥胖抵抗的非肥胖PCOS 无排卵患者无排卵患者,可考虑应可考虑应用胰岛素增敏剂以促进排卵功能的恢复。用胰岛素增敏
11、剂以促进排卵功能的恢复。二甲双胍二甲双胍 用法：二甲双胍用法：二甲双胍8001500 mg,分分2 次服用。次服用。副反应：副反应：胃肠道反应胃肠道反应,如恶心、呕吐、腹泻等如恶心、呕吐、腹泻等,因此因此应餐中或餐后即服应餐中或餐后即服 乳酸酸中毒为极其罕见的并发症。乳酸酸中毒为极其罕见的并发症。二甲双胍应用于胰岛素抵抗患者二甲双胍应用于胰岛素抵抗患者,胰岛素下胰岛素下降至正常时常可恢复排卵降至正常时常可恢复排卵;二甲双胍二甲双胍 二甲双胍可协同增强二甲双胍可协同增强CC 的敏感性的敏感性,联合联合应用后其促排卵成功率较应用后其促排卵成功率较 单独应用单独应用CC 增加增加49 倍倍;约有约有
12、70%90%的的PCOS 患者患者 单独或联合单独或联合CC 应用二甲双胍后可获排卵应用二甲双胍后可获排卵。溴隐亭溴隐亭 溴隐亭是多巴胺激动剂溴隐亭是多巴胺激动剂,与多巴胺受体结合与多巴胺受体结合后可模拟多巴胺的生理作用后可模拟多巴胺的生理作用,抑制垂体催乳抑制垂体催乳素的分泌素的分泌,降低血催乳素水平降低血催乳素水平,从而解除高催从而解除高催乳素血症对乳素血症对GnRH 脉冲式分泌的抑制脉冲式分泌的抑制,恢复恢复排卵。排卵。溴隐亭溴隐亭 口服溴隐亭口服溴隐亭13 小时后小时后,血药浓度达峰血药浓度达峰值值,14 小时后血药浓度明显降低。小时后血药浓度明显降低。对于有生育要求的高催乳素血症的无
13、排卵对于有生育要求的高催乳素血症的无排卵不孕症患者及垂体微腺瘤患者常作为促排不孕症患者及垂体微腺瘤患者常作为促排卵药物的卵药物的首选治疗首选治疗 溴隐亭溴隐亭 用法：溴隐亭初始剂量应小用法：溴隐亭初始剂量应小,每日每日2 次次,每次每次1125 mg(半片半片),餐中服餐中服;若若1125 mg 每每日日2 次次,连服连服3天无不适天无不适,可增加剂量为可增加剂量为215 mg,每日每日2 次次,能够适应能够适应,以后再加量至每日以后再加量至每日34 次。次。溴隐亭溴隐亭 根据血催乳素下降情况调整最佳剂量。根据血催乳素下降情况调整最佳剂量。60%85%的高催乳素血症患者服药后的高催乳素血症患者
14、服药后可使血催乳素降至正常可使血催乳素降至正常70%90%的患者服药的患者服药68 周后可恢周后可恢复排卵。复排卵。溴隐亭溴隐亭 溴隐亭不仅可降低垂体微腺瘤患者体溴隐亭不仅可降低垂体微腺瘤患者体内升高的催乳素水平内升高的催乳素水平,并可并可明显缩小瘤体。明显缩小瘤体。副反应：副反应：胃肠道不适和恶心胃肠道不适和恶心,剂量大时可出现胃纳剂量大时可出现胃纳减退与胃痛减退与胃痛外源性促性腺激素外源性促性腺激素 对于促性腺激素低落的无排卵患者对于促性腺激素低落的无排卵患者,在采用在采用雌激素促进子宫发育的前提下雌激素促进子宫发育的前提下,可采用外源可采用外源性促性腺激素诱发排卵；性促性腺激素诱发排卵；
15、对于其他促排卵药物治疗无效也可采用。对于其他促排卵药物治疗无效也可采用。外源性促性腺激素外源性促性腺激素 但采用促性腺激素诱发排卵多胎妊娠及但采用促性腺激素诱发排卵多胎妊娠及OHSS 的并发风险明显增高的并发风险明显增高,故有临床经验故有临床经验的专业医师及有处理相关并发症能力的医的专业医师及有处理相关并发症能力的医疗机构才能使用。疗机构才能使用。外源性促性腺激素外源性促性腺激素 促卵泡生长制剂促卵泡生长制剂 人绒毛膜促性腺激素人绒毛膜促性腺激素(HCG)促卵泡生长制剂促卵泡生长制剂 人绝经期促性腺激素人绝经期促性腺激素(HMG)尿高纯度的尿高纯度的FSH 的制剂的制剂 重组重组FSH人绒毛膜
16、促性腺激素人绒毛膜促性腺激素(HCG)化学结构和生物活性与化学结构和生物活性与LH 类似类似,从早孕妇从早孕妇女尿中提取女尿中提取,也有重组也有重组HCG,产品为针剂产品为针剂,肌肌内注射。内注射。在优势卵泡达成熟标准时用于模拟在优势卵泡达成熟标准时用于模拟LH 峰促峰促排卵排卵,剂量一般采用剂量一般采用500015000 U,1 次或次或分分2 次次(每天每天1 次次)注射注射。外源性促性腺激素外源性促性腺激素 适应证适应证:低促性腺激素性性腺功能低落患者必须低促性腺激素性性腺功能低落患者必须采用采用HMG作为促进卵泡生长发育制剂作为促进卵泡生长发育制剂(因其因其同时含有同时含有FSH 和和LH)。外源性促性腺激素外源性促性腺激素 CC 抵抗的无排卵患者抵抗的无排卵患者:属属WHO 类类(下下丘脑丘脑-垂体功能失调垂体功能失调)无排卵患者无排卵患者,由于这类由于这类患者常常存在患者常常存在LH 相对过高相对过高,应采用纯化或应采用纯化或重组的重组的FSH 制剂作为促进卵泡生长发育制制剂作为促进卵泡生长发育制剂。剂。用于生殖辅助术的超促排卵用于生殖辅助术的超促排卵 外源性促性腺激素外源
