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1、孕激素在闭经和保胎中孕激素在闭经和保胎中的临床的临床应用应用孕激素在孕激素在闭经中闭经中的的应用应用闭闭 经经 定义定义:非生理性停经非生理性停经6 6个月以上或个月以上或3 3个周期以上，个周期以上，称闭经。称闭经。生理性闭经：生理性闭经：青春期前，绝经期后青春期前，绝经期后妊娠，妊娠，哺乳哺乳闭经的分类闭经的分类 原发闭经原发闭经女性女性1818岁仍无月经。岁仍无月经。继发闭经继发闭经曾有过月经，又停经曾有过月经，又停经6 6个月以上或个月以上或3 3个周期以上。个周期以上。下丘脑下丘脑垂体促性腺激素释放激素垂体促性腺激素释放激素(GnRH)垂体垂体促性腺激素促性腺激素FSHLH孕激素孕激
2、素雌激素雌激素中枢皮层中枢皮层卵巢的周期卵巢的周期 卵泡卵泡 排卵排卵 黄体黄体 白体白体激素的周期激素的周期 雌雌 雌雌 雌雌 孕孕 孕孕内膜的周期内膜的周期增殖期增殖期 分泌期分泌期 月经期月经期月经周期的调节月经周期的调节闭经的病因闭经的病因 子宫性子宫性 卵巢性卵巢性 垂体性垂体性 中枢神经中枢神经-下丘脑性下丘脑性病因病因无子宫无子宫子宫内膜受损子宫内膜受损特点特点原发或继发闭经原发或继发闭经卵巢功能正常卵巢功能正常子宫性闭经子宫性闭经卵巢性闭经卵巢性闭经病因病因先天性性腺发育不全先天性性腺发育不全卵巢早衰卵巢早衰对促性腺激素不敏感对促性腺激素不敏感手术、放疗、化疗手术、放疗、化疗特
3、点特点 E2 FSH、LH 卵巢性闭经的治疗卵巢性闭经的治疗 有子宫的用雌、孕激素周期序贯治疗。有子宫的用雌、孕激素周期序贯治疗。有有Y染色体的应尽早切除性腺，术后用染色体的应尽早切除性腺，术后用HRT。保留子宫者仍应加孕激素。保留子宫者仍应加孕激素。垂体性闭经垂体性闭经病因病因原发性垂体促性腺激素缺乏原发性垂体促性腺激素缺乏继发性垂体前叶功能低下继发性垂体前叶功能低下席汉氏综合征席汉氏综合征垂体瘤垂体瘤垂体瘤术后或垂体损伤垂体瘤术后或垂体损伤特点特点E2 FSH LH 垂体性闭经的治疗垂体性闭经的治疗 病因治疗病因治疗 调经：调经：E+P 生育：促排卵（生育：促排卵（HMG）中枢中枢-下丘脑
4、性闭经下丘脑性闭经 器质性：中枢器质性：中枢-下丘脑疾病下丘脑疾病畸形、肿瘤、损伤畸形、肿瘤、损伤 功能性：中枢功能性：中枢-下丘脑下丘脑分泌功能异常分泌功能异常 GnRH 量量异常异常（缺乏）（缺乏）FSH、LH E2 闭经闭经中枢中枢-下丘脑功能异常下丘脑功能异常GnRH 质质异常异常（失去脉冲）（失去脉冲）FSH、LH E2 失去周期失去周期GnRH 量量异常异常（缺乏）（缺乏）E2 调经：调经：E+P 排卵：排卵：HMG中枢中枢-下丘脑功能异常的治疗下丘脑功能异常的治疗GnRH 质质异常异常（失去脉冲）（失去脉冲）E2 调经：调经：P 排卵：排卵：CC闭经的诊断闭经的诊断EP卵巢功能卵
5、巢功能闭经原因闭经原因+有卵泡发育有卵泡发育有排卵有排卵正常月经正常月经-无卵泡发育无卵泡发育无排卵无排卵 卵巢性卵巢性(FSH,LH)垂体性垂体性(FSH,LH)下丘脑性（部分）下丘脑性（部分）+-有卵泡发育有卵泡发育无排卵无排卵下丘脑性（部分）下丘脑性（部分）(FSH、LH正常正常 )闭经的治疗闭经的治疗E P卵巢功能卵巢功能闭经原因闭经原因治疗治疗+有卵泡发育有卵泡发育有排卵有排卵正常月经正常月经-无卵泡发育无卵泡发育无排卵无排卵卵巢性、垂体性卵巢性、垂体性下丘脑性（部分）下丘脑性（部分）E+P+-有卵泡发育有卵泡发育无排卵无排卵下丘脑性（部分）下丘脑性（部分）P高高PRL血症：溴隐停血
6、症：溴隐停 孕激素在孕激素在保胎中的应用保胎中的应用胎儿是两个组织不相容个体的胎儿是两个组织不相容个体的“交配产物交配产物”胎儿具有父方胎儿具有父方50%遗传物质，这意味着对于母体遗传物质，这意味着对于母体而言它是一种半同种异体移植物而言它是一种半同种异体移植物 胎儿的基因型表现为促进本身发育的同时，保护胎儿的基因型表现为促进本身发育的同时，保护自己免受母体免疫系统攻击自己免受母体免疫系统攻击 母体的免疫系统保护母体免受攻击母体的免疫系统保护母体免受攻击 在这场对抗中产生了微妙的平衡和妥协，称为在这场对抗中产生了微妙的平衡和妥协，称为“母体对妊娠的适应母体对妊娠的适应”孕酮维持妊娠的机制孕酮维
7、持妊娠的机制 第一阶段：黄体期孕酮与胚泡着床第一阶段：黄体期孕酮与胚泡着床 第二阶段：第二阶段：孕酮与胚胎保护性免疫调节孕酮与胚胎保护性免疫调节第一阶段：第一阶段：黄体黄体期孕酮与胚胎着床期孕酮与胚胎着床0714212836.036.537.0C雌激素雌激素孕酮孕酮月经周期月经周期(示意图示意图)下丘脑下丘脑垂体垂体垂体激素垂体激素滤泡滤泡子宫内膜子宫内膜宫颈粘液宫颈粘液卵巢激素卵巢激素The embryos implantation胚胎种植胚胎种植hCGday 72-cell stage桑葚胚桑葚胚囊胚囊胚囊胚植入囊胚植入子宫内膜子宫内膜囊胚粘着的调控囊胚粘着的调控Norwitz ER,et
8、 al.N Engl J Med 2001;345(19):1400-8内细胞群内细胞群宫腔上皮细胞COX-2子宫内膜基质子宫内膜腺体子宫内膜毛细血管合体滋养层微绒毛合体滋养层微绒毛松柏网松柏网调节前列腺素合成生长因子和细胞因子孕酮孕酮白细胞抑制因子白细胞抑制因子表皮生长因子表皮生长因子生长因子和细胞因子生长因子和细胞因子调节上皮细胞表面的改变调节上皮细胞表面的改变孕酮和胚胎种植孕酮和胚胎种植 维持子宫内膜蜕膜化维持子宫内膜蜕膜化 调节子宫平滑肌的收缩性和宫颈机能调节子宫平滑肌的收缩性和宫颈机能 行使行使“免疫类固醇免疫类固醇”的职能，促进母体免疫系统的职能，促进母体免疫系统对半同种异体移植物
9、胎儿的免疫耐受对半同种异体移植物胎儿的免疫耐受 通过淋巴细胞分泌的孕酮诱导封闭因子（通过淋巴细胞分泌的孕酮诱导封闭因子（PIBF）使免疫内环境向有利于妊娠的方向发展使免疫内环境向有利于妊娠的方向发展 妊娠第妊娠第10周前，孕酮主要由卵巢妊娠黄体生成，周前，孕酮主要由卵巢妊娠黄体生成，如外源性孕酮维持早期妊娠（直到妊娠第如外源性孕酮维持早期妊娠（直到妊娠第10周），周），10周后可由胎盘分泌周后可由胎盘分泌 由于妊娠期孕酮分泌的个体差异性很大，以孕酮由于妊娠期孕酮分泌的个体差异性很大，以孕酮浓度作为判断妊娠预后的指标，临床应用价值有浓度作为判断妊娠预后的指标，临床应用价值有限限排斥排斥还是保护还
10、是保护?滋养层滋养层发育中的胚胎发育中的胚胎母体血供母体血供第二阶段：孕酮与胚胎保护性免疫调节第二阶段：孕酮与胚胎保护性免疫调节Th1细胞介导细胞介导NK细胞介导细胞介导免疫排斥途径免疫排斥途径Th1:1型型T辅助细胞辅助细胞 NK:自然杀伤细胞自然杀伤细胞抗体介导抗体介导抗体抗体（AB）介导的胚胎毁损或保护）介导的胚胎毁损或保护 对称性抗体对称性抗体 结合结合 效应器功能效应器功能补体激活补体激活细胞毒作用细胞毒作用 吞噬细胞作用吞噬细胞作用胚胎毒性抗体胚胎毒性抗体FabFc不对称抗体不对称抗体 结合结合 无效应器功能无效应器功能 无补体无补体 无细胞毒作用无细胞毒作用 无吞噬细胞作用无吞噬
11、细胞作用封闭抗体封闭抗体(掩蔽胎儿抗原掩蔽胎儿抗原)流产倾向流产倾向胚胎保护胚胎保护Th1细胞介导的胚胎毁损细胞介导的胚胎毁损 “血管自主性截断血管自主性截断”fgl2(凝血因子凝血因子IIa)凝血凝血 血管炎血管炎 胚胎血供胚胎血供 激活淋巴因子激活的杀伤（激活淋巴因子激活的杀伤（LAK）细胞细胞导致流产导致流产Th1TNFa aIFN IL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13Th1应答为主应答为主Th1细胞因子触发细胞因子触发NK细胞介导的胚胎毁损细胞介导的胚胎毁损导致流产导致流产Th1TNFIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL
12、-6IL-10IL-13蜕膜蜕膜NK细胞活性细胞活性+IL-2 和和TNFa a使使NKNK细胞转为细胞转为LAK细胞细胞孕酮诱导封闭因子孕酮诱导封闭因子PIBF内分泌免疫系统调解蛋白内分泌免疫系统调解蛋白 Joachim R,et al.Steroids 2003;68(10-13):931-40 孕酮诱导封闭因子孕酮诱导封闭因子Progesterone Induced Blocking Factor,PIBF 诱导生成不对称抗体诱导生成不对称抗体(非非-细胞毒性细胞毒性)支持支持Th2应答为主应答为主(妊娠妊娠-保护性保护性)降低降低NK细胞活性细胞活性 PIBF是胚胎存活的关键是胚胎存活
13、的关键 黄体功能不足黄体功能不足 流产流产 黄体期支持黄体期支持 妊娠维持妊娠维持孕酮分泌孕酮分泌孕酮孕酮HCG?黄体期孕酮作用不足的原因黄体期孕酮作用不足的原因卵泡生长发育不良，颗粒细胞卵泡生长发育不良，颗粒细胞(大黄体细胞大黄体细胞)和和卵泡膜细胞卵泡膜细胞(小黄体细胞小黄体细胞)的成分较少，孕酮分的成分较少，孕酮分泌量不足。泌量不足。子宫内膜孕酮受体缺乏。宫腔内的炎症，如衣子宫内膜孕酮受体缺乏。宫腔内的炎症，如衣原体感染，可能导致孕酮在子宫内膜上的作用原体感染，可能导致孕酮在子宫内膜上的作用不良。不良。ART周期中的黄体不足周期中的黄体不足 ART促排卵周期促排卵周期GnRH-a的降调作
14、用严重干扰了黄体的降调作用严重干扰了黄体期孕酮产生的量和时间期孕酮产生的量和时间 在取卵后未移植的周期，黄体期较移植周期短在取卵后未移植的周期，黄体期较移植周期短 ART周期高的雌激素水平可能有溶黄体的作用周期高的雌激素水平可能有溶黄体的作用 取卵手术中大量颗粒黄体细胞的丢失，黄体细胞减少取卵手术中大量颗粒黄体细胞的丢失，黄体细胞减少ART周期中的黄体支持周期中的黄体支持“有效有效”的黄体期对的黄体期对ART妊娠结局起着至关重要妊娠结局起着至关重要的作用；的作用；“有效有效”的黄体期指分泌期的子宫内膜为着床做的黄体期指分泌期的子宫内膜为着床做好充分的准备，同时对子宫内膜进行免疫调节，好充分的准
15、备，同时对子宫内膜进行免疫调节，防止胚胎排斥；防止胚胎排斥；ART周期中补充孕酮可以减轻过高的雌激素对子周期中补充孕酮可以减轻过高的雌激素对子宫内膜发育的不良影响。宫内膜发育的不良影响。Sandra M,et al.The Journal of Inmmunology 2004;172:5893-9ART与与子宫内膜容受性子宫内膜容受性 子宫内膜容受性是影响子宫内膜容受性是影响ART成败的关键因素；成败的关键因素；整合素整合素v v3 3和胞饮突是子宫内膜容受性的理想标和胞饮突是子宫内膜容受性的理想标记物；记物；不孕妇女存在子宫内膜容受性缺陷；不孕妇女存在子宫内膜容受性缺陷；孕激素通过直接和间
16、接途径调节子宫内膜容受性，孕激素通过直接和间接途径调节子宫内膜容受性，提高提高ART的的妊娠率。妊娠率。Creus M,et al.Hum Reprod 2002;17(9):2279-86Creus M,et al.Hum Reprod 2003;18(4):683-93ART周期的黄体支持周期的黄体支持 对对ART周期中黄体支持周期中黄体支持(hCG和孕酮和孕酮)进行系统评价，入选进行系统评价，入选的的59项随机对照研究荟萃分析得出结论：项随机对照研究荟萃分析得出结论：ART应用应用hCG或孕酮给予黄体支持可提高妊娠率或孕酮给予黄体支持可提高妊娠率;孕酮组与孕酮组与hCG组或孕酮组或孕酮+hCG组或孕酮组或孕酮+雌激素组提高妊娠雌激素组提高妊娠率之间没有统计学差异率之间没有统计学差异;hCG仅在仅在GnRH拮抗剂周期疗法有显著效果，但拮抗剂周期疗法有显著效果，但OHSS的发的发生率上升生率上升20倍；倍；取卵或胚胎移植的第一天应用孕酮没有统计学差异。取卵或胚胎移植的第一天应用孕酮没有统计学差异。Daya S,et al.Cochrane Database Syst Rev 2008
