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1、正确评价核苷类药物抗乙肝病毒正确评价核苷类药物抗乙肝病毒优选与优化治疗策略优选与优化治疗策略2演讲内容演讲内容优化治疗的概念优化治疗的概念优选治疗的概念优选治疗的概念对初始联合治疗的看法对初始联合治疗的看法如何看待优化和优选如何看待优化和优选3演讲内容演讲内容优化治疗的概念优化治疗的概念优选治疗的概念优选治疗的概念对初始联合治疗的看法对初始联合治疗的看法如何看待优化和优选如何看待优化和优选2010 2010 慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南优化治疗的起源优化治疗的起源中国指南中国指南优化治疗的起源优化治疗的起源专家共识专家共识核苷核苷(酸酸)类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎的优化策略类似物
2、抗病毒治疗慢性乙型肝炎的优化策略;临床肝胆病杂志，临床肝胆病杂志，20112011，7(4):340-3427(4):340-342优化治疗的概念值得商榷优化治疗的概念值得商榷n“优化治疗策略是指根据患者基线的特点，如优化治疗策略是指根据患者基线的特点，如ALTALT水平、水平、病毒载量等选择适当的药物，病毒载量等选择适当的药物，并通过在治疗过程中对患者并通过在治疗过程中对患者应答的监测，应答的监测，对早期病毒学应答欠佳者及时调整治疗方案，对早期病毒学应答欠佳者及时调整治疗方案，以达到更佳的长期疗效以达到更佳的长期疗效”核苷核苷(酸酸)类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎的优化策略类似物抗病毒治疗慢性
3、乙型肝炎的优化策略;临床肝胆病杂志，临床肝胆病杂志，20112011，7(4):340-3427(4):340-342优化治疗的起源优化治疗的起源RoadmapRoadmapKeeffe EB,Dieterich DT,Han SH,et al.Clin Gastroenterol Hepatol,2008,6(12):1315-1341未涉及初始未涉及初始选药选药对对RoadmapRoadmap的评价的评价n有一定循证医学证据支撑有一定循证医学证据支撑n方向指引，减少偏差方向指引，减少偏差n比较适合于治疗乙肝经验不足的医生比较适合于治疗乙肝经验不足的医生n不同核苷类药物，抗病毒效果和耐药特征
4、不同，改变治疗不同核苷类药物，抗病毒效果和耐药特征不同，改变治疗方案的时间决策点不同方案的时间决策点不同n对疾病本身的复杂性考虑欠周对疾病本身的复杂性考虑欠周q依从性仅仅是影响疗效的一个方面依从性仅仅是影响疗效的一个方面q肝脏基础疾病肝脏基础疾病q其他基础疾病其他基础疾病n忽视了临床思维的严谨性与灵活性的结合忽视了临床思维的严谨性与灵活性的结合n“预测预测”的效果也是不尽如人意的的效果也是不尽如人意的LdT&LAMLdT&LAM治疗治疗2424周周HBV DNA3logHBV DNA3log，2 2年耐药年耐药率依然较高率依然较高治疗24周时血清 HBV DNA 水平HBeAg(+)HBeAg
5、(+)HBeAg(-)HBeAg(-)203 146 57 63 83 79 115 175 178 157 18 20 16 24 10 23 n=发生发生耐药的患者比例（耐药的患者比例（%）4252930212206092441455650560102030405060704 4替比夫定拉米夫定Lai CL,et al.57th Annual Meeting of AASLD 2006;Abstract 91.24W24W治疗治疗HBV DNAHBV DNA达达300-1000cps/ml,300-1000cps/ml,后续后续耐药率仍高耐药率仍高Liaw YF,Antiviral The
6、rapy,2009(14):13-2211演讲内容演讲内容优化治疗的概念优化治疗的概念优选治疗的概念优选治疗的概念对初始联合治疗的看法对初始联合治疗的看法如何看待优化和优选如何看待优化和优选n2009 AASLD 2009 AASLD 指南指南q由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫定和替比由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫定和替比夫定，除非打算短期使用夫定，除非打算短期使用q推荐将推荐将聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦作为一线抗病毒药物作为一线抗病毒药物n2009 EASL2009 EASL指南指南qETVETV和和TDFTDF
7、由于其是强效病毒抑制剂，且对耐药突变具有高基因屏障，由于其是强效病毒抑制剂，且对耐药突变具有高基因屏障，因此可以用于一线抗病毒单药治疗方案因此可以用于一线抗病毒单药治疗方案qADVADV更贵，抗病毒效果差，耐药率高；更贵，抗病毒效果差，耐药率高；LdTLdT强效抑制病毒，但是低耐强效抑制病毒，但是低耐药基因屏障，耐药发生率高；药基因屏障，耐药发生率高；LAMLAM价廉，但是单药治疗有很高的耐价廉，但是单药治疗有很高的耐药发生率药发生率q具有最理想耐药数据的最强效抑制病毒作用的药物，即具有最理想耐药数据的最强效抑制病毒作用的药物，即TDFTDF和和ETVETV应应作为一线抗病毒药物使用作为一线抗
8、病毒药物使用欧美指南的欧美指南的“一线用药一线用药”实际上就是优选，实际上就是优选，明确的是该选什么明确的是该选什么,不该选什么不该选什么优选治疗的起源优选治疗的起源欧美指南欧美指南代偿期肝硬化代偿期肝硬化AASLD AASLD 2009 2009 对于代偿期肝硬化患者抗病毒治疗，由于干扰素有可能加重肝衰竭导对于代偿期肝硬化患者抗病毒治疗，由于干扰素有可能加重肝衰竭导致失代偿，因此最好给予核苷（酸）类似物，又考虑到这类患者需要致失代偿，因此最好给予核苷（酸）类似物，又考虑到这类患者需要长期治疗，因此建议首选长期治疗，因此建议首选ETVETV或或TDFTDFEASL EASL 2009 2009
9、 在进展期失代偿肝病，干扰素可能增加肝衰竭和肝硬化失代偿的危险，在进展期失代偿肝病，干扰素可能增加肝衰竭和肝硬化失代偿的危险，仅适用于肝功能代偿很好的患者，使用诸如仅适用于肝功能代偿很好的患者，使用诸如TDFTDF或或ETVETV这类强效耐药率这类强效耐药率很低的很低的NUCsNUCs特别合适。由于地区政策，如果必须使用拉米夫定，那么特别合适。由于地区政策，如果必须使用拉米夫定，那么应联合阿德福韦或替诺福韦应联合阿德福韦或替诺福韦失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化AASLD AASLD 2009 2009 一经诊断成立即选用低耐药和抑制病毒能力强的核苷类药物，单用一经诊断成立即选用低耐药和抑制病毒能
10、力强的核苷类药物，单用ETVETV或或TDFTDF是合适的，如果使用是合适的，如果使用LAMLAM或或LdTLdT，应初始联合，应初始联合ADVADV或或TDFTDFEASLEASL2009 2009 抗病毒治疗比较复杂，比较紧急，应考虑肝脏移植，为防止病情加重，抗病毒治疗比较复杂，比较紧急，应考虑肝脏移植，为防止病情加重，即使病毒量低，也要选择强效低耐药如即使病毒量低，也要选择强效低耐药如ETVETV或或TDFTDF这样的这样的NUCsNUCs抗病毒，抗病毒，3-63-6个月抗病毒治疗后可望改善病情个月抗病毒治疗后可望改善病情优选治疗的起源优选治疗的起源欧美指南欧美指南中国指南也提出优选，但
11、是通过中国指南也提出优选，但是通过“如果如果”二字表明二字表明是有条件的优选，是有条件的优选，符合中国国情符合中国国情优选治疗的起源优选治疗的起源中国指南中国指南优选治疗的概念优选治疗的概念个人看法个人看法n优选治疗优选治疗是在实施抗病毒治疗之前，应该对患者是在实施抗病毒治疗之前，应该对患者的病情做充分的评估，包括年龄、的病情做充分的评估，包括年龄、HBV DNA水平、水平、血清丙氨酸转氨酶（血清丙氨酸转氨酶（ALT）浓度、）浓度、HBV基因型基因型、肝脏基础疾病、合并其他基础疾病肝脏基础疾病、合并其他基础疾病等，然后选择等，然后选择合适的初始治疗药物合适的初始治疗药物n优选是个体化治疗的第一
12、步，也是关键的一步优选是个体化治疗的第一步，也是关键的一步缪晓辉缪晓辉 中国实用内科杂志中国实用内科杂志 2011,31(6):424-4262011,31(6):424-426 16演讲内容演讲内容优化治疗的概念优化治疗的概念优选治疗的概念优选治疗的概念对初始联合治疗的看法对初始联合治疗的看法如何看待优化和优选如何看待优化和优选优化治疗的必要性优化治疗的必要性n优化治疗包括：优化治疗包括：q治疗应答不佳的优化治疗应答不佳的优化q发生耐药以后的优化发生耐药以后的优化挽救治疗挽救治疗q对最初欠合理的治疗方案进行调整对最初欠合理的治疗方案进行调整q部分核苷类药治疗有效仍可在治疗中调整方案部分核苷类
13、药治疗有效仍可在治疗中调整方案n优化治疗是必须的，但是：优化治疗是必须的，但是：18资料和方法：资料和方法：患者患者2727例，例，LAMLAM治疗治疗3 3年以上年以上，HBV DNAHBV DNA 2.6log cps/ml2.6log cps/ml分为两组：一组继续分为两组：一组继续LAMLAM治疗，另一组换为治疗，另一组换为ETVETV治疗治疗治疗时间：治疗时间：2 2年年观察内容：病毒学突破（观察内容：病毒学突破（VBTVBT）和肝炎突破（）和肝炎突破（breakthroughbreakthrough hepatitis hepatitis，BTHBTH）Kentaro Matsuu
14、ra,et al:Hepatology Research.2011;41:505-51119Kentaro Matsuura,et al:Hepatology Research.2011;41:505-511患者流向图患者流向图20转换为转换为ETV后后2年没有病毒学突破年没有病毒学突破Kentaro Matsuura,et al:Hepatology Research.2011;41:505-51121结结 论论nLAMLAM治疗后治疗后3 3年，如果没有发生耐药突变，可以转换为年，如果没有发生耐药突变，可以转换为ETVETVn尽管有耐药突变，但是两组均没有发生肝炎突破（尽管有耐药突变，但是
15、两组均没有发生肝炎突破（break-break-through hepatitisthrough hepatitis，BTHBTH）n继续继续LAMLAM治疗组，治疗组，2 2年后病毒学突破为年后病毒学突破为6/156/15（40%40%），转换），转换为为ETVETV组为组为0 0n即使即使LAMLAM治疗治疗3 3年有效，继续用药仍可发生耐药突变，路线年有效，继续用药仍可发生耐药突变，路线图无法涵盖这一信息图无法涵盖这一信息Kentaro Matsuura,et al:Hepatology Research.2011;41:505-511优化治疗的必要性优化治疗的必要性n优化治疗包括：优化
16、治疗包括：q治疗应答不佳的优化治疗应答不佳的优化q发生耐药以后的优化发生耐药以后的优化挽救治疗挽救治疗q对最初欠合理的治疗方案进行调整对最初欠合理的治疗方案进行调整q部分核苷类药治疗有效仍可在治疗中调整方案部分核苷类药治疗有效仍可在治疗中调整方案n优化治疗是必须的，但是：优化治疗是必须的，但是：1.Locarnini S.Hepatol Int.2008;2:147-51.2.Lai CL,et al.N Engl J Med,2007;357:2576-8;3.Liaw YF,et al.Gastroenterology 2009;136:486-95.4.Snow-LVDpart A,et al.AASLD Oct 31Nov 4,2008,San Francisco,USA.Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A.5.D.J.Tenney,et al 恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS
