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1、12型糖尿病药物联合治疗的意义及实施策略世纪之交治疗糖尿病的认识 以血糖为中心，全面控制代谢异常及多种危险因子总原则意义预防、延缓各种并发症及器官损害3常见糖尿病危险因子u高血糖(空腹餐后)u高血压u血脂异常u超重/肥胖u中心性脂肪堆积u凝血机制异常u纤溶功能障碍u绝经后激素缺乏u吸烟4糖尿病治疗的首要目标全面控制血糖空腹血糖餐后血糖2型糖尿病联合治疗的意义6UKPDS血糖控制与慢性并发症关系研究u19771997年u英国 23 个医疗中心参加u新诊断2型糖尿病 5102 例u1998年发表随机化对照试验结果u2000年发表流行病学观察性研究结果7UKPDS血糖控制主要随机对照试验新诊断2型糖
2、尿病饮食控制后 FPG 615 mmol/Ln3867常规血糖控制饮食为主，必要时一般用药n 1138严格血糖控制胰岛素或磺脲，必要时加强措施 n 2729HbA1c7.9%随访期 620年中位数 11 年HbA1c7.0%8UKPDS血糖试验主要RCT结果终点(事件数)RR下降 p 值任何糖尿病相关终点(1401)12%0.029微血管病变(视网膜.肾.神经)(346)25%0.0099糖尿病相关死亡(414)10%0.34所有原因死亡(702)6%0.44心肌梗死(573)16%0.052卒中(203)+11%0.52周围血管病变(47)35%0.15(下肢截肢或致命性病变)心衰(116)
3、9%0.639UKPDS血糖与并发症观察性研究设计 目的2型糖尿病并发症流行病学观察性研究不同层次血糖控制与并发症的关系 了解微血管病变及心血管病变出现是否有阈值(于某一血糖水平，并发症急骤上升)10u纳入3642例患者作事件相对危险性研究u由每例患者年HbA1c测定均值算出逐年HbA1c总平均值u每例按HbA1c总平均值进行分层，各层及HbA1c中位数如下：6%(5.6),67%(6.5),78%(7.5),89%(8.4)9 10%u研究中含6%空腹血糖(调节)减退者(血糖110125 mg/dl)u事件发生率计算法：发生某一并发症例数除以随访的人年数，以事件数/1000人年计算u上述计算
4、事件发生率按性别、种族、糖尿病诊断时年龄、糖尿病病程加以校正u按基线血压、血脂、吸烟等因子校正后，仍然有效UKPDS血糖控制与慢性并发症关系研究11UKPDS血糖与并发症观察性研究结果 RR下降率 终点 (事件数)(以HbA1c6%为1)p值 HbA1c每下降1%任何糖尿病的相关终点(1255)21%0.0001微血管病变终点(323)37%0.0001糖尿病相关死亡(346)21%0.0001所有原因死亡(597)14%0.0001心肌梗死(496)14%0.0001卒中(162)12%0.035周围血管病变(41)43%0.0001心衰(104)16%0.016注：卒中及心衰发生在血压及并
5、发症研究中下降更为显著12UKPDS血糖与并发症观察性研究结论u2型糖尿病患者，糖尿病并发症的危险与患者的高血糖明显相关u与HbA1c正常者(6%)相比，血糖愈高并发症发生率愈高不存在明显的发生并发症的血糖阈值u提示降低血糖可降低并发症发生率u微血管病变与血糖升高的关系更为密切u大血管病变与血糖升高也有关，但还有其他致病因素，血糖亦起重要作用u卒中及心衰发生率与高血糖有关，但与高血压关系更密切13UKPDS：2型糖尿病治疗的经验uUKPDS单一药物长程治疗的效果v磺酰脲类(SU)、胰岛素(Ins)、二甲双胍类(MET)v第1年效果最佳，空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)下降显著v以
6、后FPG、HbA1c逐年回升v至第6年回复到开始治疗前水平14UKPDS：2型糖尿病单一药物疗效u单用格列本脲、氯磺丙脲(A)、胰岛素(B)、二甲双胍(肥胖)(C)vHbA1c控制在7%以下病例 A(%)B(%)C(%)3年5047446年3437349年24281315u血糖升高与大血管/微血管并发症关系密切u降低血糖可降低并发症发病率u单一药物治疗效差，逐年减退；需要及时采用联合药物治疗UKPDS：UK Prospective Diabetes Study16UKPDS以来2型糖尿病降糖治疗的进展u血糖控制目标的改进v空腹血糖 110 mg/dl,126 mg/dlv餐后血糖 160 mg
7、/dlvHbA1c 6.5%,7.5%u联合应用作用机制不同的药物u发辉不同类型药物的优点u避免/减轻不同类型药物的不足之处u提高药物疗效和安全性u一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物21降血糖药物按作用机制分类u胰岛素及类似物u磺脲类、格列奈类u二甲双胍u-糖苷酶抑制剂u格列酮类研究中的新降糖药uGLP-1 类似物，DPP-IV抑制剂uPPAR双靶点(、)制剂22降血糖药分类说明皆作用于KATP钾通道应用时只选其中一个品种，必要时可换品种不合用 2 种磺脲、2 种格列奈或磺脲格列奈类如合用并不能提高疗效，反失去每一品种的特点促胰岛素分泌/释放剂磺酰脲类格列奈类23 降血糖药分类说明胰岛素
8、增敏剂双胍类格列酮类作用机制及重点有别二甲双胍：主要抑制肝糖异生及肝糖输出格列酮类：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织的敏感性此二类药联合应用明显强于单用其中一类24-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖u抑制-糖苷酶，延缓单糖吸收u减轻餐后高血糖、高甘油三酯血症u减少餐后胰岛素分泌：节省胰岛素/减轻细胞负担u单独应用或联合用药可保持降糖作用达5年u单独应用不引起低血糖u不增加体重，反可降低体重25阿卡波糖特点及进展u促进进餐后期(60240分钟)肠道分泌GLP-1，对糖尿病起有益影响：抑制胰高糖素、抑制食欲u高胰岛素、正葡萄糖钳夹试验提示胰岛素敏感性提高，尤其对较早期、血糖控制较佳者作用明显u阿卡波糖不影响血管
9、KATP钾通道，提示不具有类似磺酰脲类药物对心血管系统的潜在不良影响26阿卡波糖应用于2型糖尿病的全过程并奏效u糖耐量低减（IGT）阶段预防2型糖尿病，恢复正常糖耐量/减少心血管并发症？u糖尿病早期血糖升高较轻，细胞功能尚可，单独用药奏效u糖尿病中后期可与各类降糖药联合用药取得效果27磺脲类新品种、新剂型、新认识u格列齐特，缓释剂格列吡嗪，控释剂格列美脲u磺脲类受体(SUR)结合位点的差别结合及解离速度的差别u不同组织SUR结合的选择性SUR1细胞，高血糖时关闭KATP，分泌胰岛素SUR2A心肌细胞，缺血时KATP开放，保护心脏免因动作电势缩短受损SUR2B血管平滑肌细胞，调节血管张力，缺血时
10、KATP开放，血管舒张u对心血管潜在不良影响的差别28磺脲类新品种、新剂型、新认识u节省胰岛素效果在相仿降血糖效果条件下，释放的胰岛素较少u对体重的中性作用u重度低血糖的发生率较少u降血糖的“胰外作用”，不依赖于促胰岛素释放的作用u降糖以外的效果，抗氧化应激作用、抗血小板凝集作用29格列奈类促胰岛素分泌剂：瑞格列奈、那格列奈u作用机制：关闭KATP通道u与磺脲类差别v作用更快，持续时间更短v恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著v更符合生理性u控制餐后高血糖的效果更好食物吸收后低血糖发生率较低u控制餐后血游离脂酸水平的作用较强u细胞选择性较强u瑞格列奈可慎用于肾功能轻度减退者30二甲双胍u以抑制肝
11、糖输出为主的胰岛素增敏剂u作用机制：抑制细胞表面浆细胞抗原-1(PC-1)表达u降低空腹及餐后作用皆效果显著u对血脂谱具有利影响u不增加体重，有轻度降体重作用u不刺激胰岛素分泌u单用甚少引起低血糖u降低PAI-1u适用于IGT，T2D早期，及较后作联合治疗u肥胖患者效果显著31格列酮类：罗格列酮、匹格列酮u通过激活核转录因子PPAR调控多种与糖、脂代谢等有关基因转录(增强或抑制)，而明显提高胰岛素敏感性(主要肌、脂组织，次要肝脏)u降低空腹及餐后血糖并降低血胰岛素、C肽、胰岛素原u降血糖作用可维持 23 年，不减弱uHOMA 细胞功能 23 年内不下降，反有上升u明显降血游离脂酸作用u对血脂谱
12、可起有利影响u多项指标提示有潜在器官保护作用u多项结局性随机对照试验已启动u适用于IGT，T2D早期，及较后期作联合治疗32胰岛素用于2型糖尿病u对空腹血糖达250270 mg/dl，显示葡萄糖毒性状态，立即用胰岛素控制血糖，以迅速改善胰岛素抵抗及细胞功能，数月以后可能改用或合用口服降糖药u重症监护病人呈高血糖者，应激高血糖，原潜隐糖尿病，强化胰岛素治疗控制血糖可降低死亡率u速效胰岛素类似物Lispro或Aspart用于餐前，特慢类似物glargine或detemir作为基础补充可模拟生理性胰岛素分泌u口服降糖药效果不佳(1种或2种)及时合用睡前NPH，按需调量，必要时全天用胰岛素，有利于改善
13、细胞功能u据临床特点考虑LADA，有条件时多测GAD抗体，以合理采用胰岛素治疗33联合用药中按血糖状况选药按不同血糖控制要求选药的参考u同时改善空腹及餐后高血糖磺脲类、双胍类、格列酮类，每日 2 次预混胰岛素u主要改善餐后高血糖-糖苷酶抑制剂，格列奈类快速胰岛素：Lispro，Aspartu主要改善空腹血糖睡前NPHGlargine，Detemir34不同联合降糖疗法的评价标准，效果及安全性u非结局性指标(临床及实验室)v 血糖控制良好程度基础及餐后血糖全面控制能否长期维持血糖稳定v 对血胰岛素水平的影响明显增加，中度增加，影响不明显使胰岛素下降对HOMA 细胞功能测验长期的影响v 对血脂谱的
14、影响TC，LDL-C，HDL-C，TGv 对血游离脂酸的影响轻度降低，显著降低35联合降糖疗法的评价标准u对体重的影响v明显增加，轻度增加v不变，稍减u低血糖v发生率v严重程度u对器官损害的危险因子的影响v尿白蛋白排量，血PAI-1水平等u反映炎症因子的指标vC-反应性蛋白(CRP)v血基质金属蛋白-9(MMP-9)等36联合降糖疗法评价标准不同联合疗法在血糖控制相同条件对糖尿病结局发生率的影响u糖尿病相关死亡率u所有原因死亡率u微血管病变发生率v肾脏：明显蛋白尿，肾衰v视网膜病变v神经病变u心血管病变(大血管病变)v心肌梗死v卒中v外周血管病变阿卡波糖可与任何其他降糖药联合应用奏效38阿卡波
15、糖加其他口服药或胰岛素u阿卡波糖以其独特的作用机制可与任何其他降糖药联合应用奏效u联合用药方式阿卡波糖磺脲阿卡波糖二甲双胍阿卡波糖胰岛素u对体重影响与磺脲合用，体重可降低 1 公斤以上与二甲双胍合用，体重可降低 2 公斤以上与胰岛素合用，体重降低 0.51.8 公斤39阿卡波糖与口服降糖药合用u19942000，11 项安慰剂对照长程试验v观察在原磺脲或二甲双胍效果不满意基础上随机加安慰剂或阿卡波糖v餐后血糖下降 2.47 mmol/L(44.5 mg/dl)v空腹血糖下降1.21 mmol/L(22 mg/dl)vHbA1c 下降0.7%u荟萃分析(Lebowitz)v二甲双胍基础上加用阿卡
16、波糖HbA1c 下降 0.7%v磺脲类基础上加阿卡波糖HbA1c下降 0.85%40阿卡波糖与口服降糖药合用u一项原用磺脲类效差患者随机双盲加用安慰剂、阿卡波糖或二甲双胍u与安慰剂组相比阿卡波糖组 HbA1c 下降 1.0%二甲双胍组 HbA1c 下降 1.2%41阿卡波糖联合胰岛素治疗u原用胰岛素治疗效果不满意者u加用阿卡波糖或安慰剂比较效果u捷克报道(疗程 6 个月)阿卡波糖 HbA1c 下降 1.5%安慰剂 HbA1c 下降 0.9%，p0.003u加拿大报道(疗程12个月)阿卡波糖使 HbA1c 下降 0.4%餐后90分钟血糖下降 50 mg/dl胰岛素用药减少，1/3 病例减少 15%以上联合降糖疗法的其它模式43胰岛素促泌剂与胰岛素增敏剂合用u针对2型糖尿病的两大发病机制u搭配合理，临床上可取得良好效果u有多种可能的选择磺脲 二甲双胍磺脲 格列酮格列奈 二甲双胍格列奈 格列酮44磺酰脲类加二甲双胍v空腹及餐后血糖、HbA1c皆显著下降v对脂代谢可起有益的作用v体重的增加较单用SU明显减少v血浆胰岛素水平较低v临床上应用最多，历史最久v价廉，易得45格列吡嗪(G)二甲双胍(M
