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1、 流行病学研究概况流行病学研究概况 流行病学研究概况流行病学研究概况年代 CD 89-93 236 94-98 1041 99-03 1633 小计 2910 Gent Lancet 1994 病因、发病机制迄今未明。主要集中在环境、遗传和免疫异常等方面。Genetic Linkages and CD Chr.16q12 -IBD1 NOD2 6p-IBD3 MHC 和 14q -IBD4 TCR/复合体5q-IBD5 IL-3,IL-4,IL-519p-IBD6 TB4H,C3Others:-Chr 1,2,3,7,X NOD2 基因基因 NOD2/CARD15基因CD相关基因 Hugot等
2、1996年发现在IBD1位点 仅见于CD而非UC，约20%-30%的CD患者 欧美澳三洲12个研究组613个家庭研究证实 NOD2基因产物是一种细胞内的内毒素结合蛋白基因产物是一种细胞内的内毒素结合蛋白,野生野生型能清除入侵病原体型能清除入侵病原体.NOD2突变可引起肠道菌群改变导致的免疫激活异常突变可引起肠道菌群改变导致的免疫激活异常 NOD2突变还可使细胞凋亡机制失常突变还可使细胞凋亡机制失常 导致导致CD慢性炎症和组织破坏慢性炎症和组织破坏 突变杂合子患病危险性增加突变杂合子患病危险性增加3倍倍,纯合子增加纯合子增加23倍倍.NOD2突变破坏了细胞对细菌的天然(先天性)免疫反应 特异性获
3、得性免疫反应增强引起CD的组织损伤 编码蛋白在单核细胞表达可使NF-B活化，对LPS反应 细胞中介免疫反应异常 T细胞中心地位，激活后产生各种细胞因子、炎性介质，引起和放大粘膜炎症-Th1类型免疫反应 遗传决定因素使普通肠菌抗原引起上调的细胞免疫反应巨噬巨噬细胞细胞幼稚的幼稚的 CD4CD4细胞细胞凋亡凋亡Th1Th1IFN-IFN-TNFTNFIL-2IL-2延迟超敏反延迟超敏反应肉芽肿应肉芽肿Th2Th2IL-4IL-4IL-5IL-5IL-10IL-10体液免疫体液免疫变态反应变态反应ILIL1212IFN-IFN-IL-4IL-4克罗恩病克罗恩病的粘膜免疫反应的粘膜免疫反应T cell
4、Th1 cellTNF-IL-12IFN-MacrophageInflammationTh1 cellTh1 cellTh1 cellTNF-IFN-IL-12Crohns disease stateNormal stateChronic uncontrolled inflammation due to Th1 cell apoptotic defectNormal controlled inflammation via apoptosis of Th1 cells(programmed cell death)Gately MK et al.Annu Rev Immunol.1998;16:4
5、95-521;Ina K et al.J Immunol.1999;163:1081-1090;Podolsky DK.N Engl J Med.2002;347:417-429Pro-inflammatoryAnti-inflammatoryIL-1b bIL-12TNF-IL-8IFN-TGF-b bIL-10IL-1raIL-4 IL-13adapted from Papachristou G et al.Pract Gastroenterol.2004;28:18-30.AntigenAPC cellT cellCD4APC cellActivated T cellTh1 cellTN
6、F-TNF-Activated macrophageIL-12IFN-Gately MK et al.Annu Rev Immunol.1998;16:495-521;Podolsky DK.N Engl J Med.2002;347:417-429AntigenAPC cellT cellCD4APC cellActivated T cellTh1 cellTNF-TNF-Activated macrophageIL-12IFN-Gately MK et al.Annu Rev Immunol.1998;16:495-521;Podolsky DK.N Engl J Med.2002;347
7、:417-429Gately MK et al.Annu Rev Immunol.1998;16:495-521AntigenAPC cellT cellCD4APC cellActivated T cellTh1 cellTNF-TNF-Activated macrophageIL-12IFN-Gately MK et al.Annu Rev Immunol.1998;16:495-521;Podolsky DK.N Engl J Med.2002;347:417-429Adapted from Holtmann et al.Z Gastroenterol.2002;40:587-600.T
8、issue destruction&inflammationMacrophageTNF-TNF-TNF-IFN-IL-12Activated T cellTh1 cellCoagulation(increased production of thrombin)UlcerInflammationInflammatory cells1.细菌抗原：直接穿过肠上皮，逞递至固有膜免疫细胞，巨噬细胞加工逞递给CD4+T细胞，相互作用后产生促炎细胞因子2.TNF-、IL-12，引起Th1反应 新型生物治疗剂新型生物治疗剂 生物治疗剂生物治疗剂 作用作用a NF-B抑制剂或细胞因子单抗抑制剂或细胞因子单抗 抑
9、制抑制IL-12、IL-13b 47整合素单抗、趋化因子抑制剂整合素单抗、趋化因子抑制剂 抑制效应细胞移动抑制效应细胞移动c TNF特异性抗体特异性抗体 抑制抑制TNF表达表达d 调节性调节性T细胞因子细胞因子 抑制效应性抑制效应性T细胞细胞F 选择性黏附分子抑制剂选择性黏附分子抑制剂(SAM)抑制免疫细胞向炎症部位聚集抑制免疫细胞向炎症部位聚集 MonoclonalantibodyNo signalCytokine(IL-12 or TNF)Cytokine receptorAdalimumab(D2E7)510%Mouse ProteinHuman(No Mouse Protein)25%
10、Mouse Protein100%Mouse Protein 治治 疗疗 策策 略略1.Step up strategy 5-氨基水杨酸 糖皮质类固醇 免疫抑制剂 TNF-单抗2.Top down strategy 有效的控制和维持 良好的临床过程 减少并发症 减少药物的副作用 减少外科手术率Therapeutic Pyramid for Active Crohns DiseaseSevereModerateMildSurgeryCorticosteroidsAminosalicylates/AntibioticsImmunomodulatorsInfliximabInfliximabSurgerySteroidsAZA/6-MP/MTXEarlyReversing the Crohns Disease Pyramid
