化学治疗在临床中的应用.ppt

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1、化学给药技术化学给药技术抗肿瘤药物的发展抗肿瘤药物的发展 化学治疗药物的历史可追溯至古希腊时期,但其真正被化学治疗药物的历史可追溯至古希腊时期,但其真正被用于癌症治疗大约从用于癌症治疗大约从1940年第二次世界大战芥子气的发年第二次世界大战芥子气的发明开始。之后的明开始。之后的20年,化学药物在肿瘤治疗的角色仍未年,化学药物在肿瘤治疗的角色仍未脱离实验性的地位。因此常被用于治疗晚期病人,治疗脱离实验性的地位。因此常被用于治疗晚期病人,治疗效果往往因此欠佳。直至效果往往因此欠佳。直至1960年有了重大的突破。由于年有了重大的突破。由于现今对于遗传基因的了解及医学生化技术的进步,已将现今对于遗传基

2、因的了解及医学生化技术的进步,已将化学治疗的角色提升为肿瘤治疗的标准疗法之一化学治疗的角色提升为肿瘤治疗的标准疗法之一抗肿瘤药物的发展抗肿瘤药物的发展 1946年年 氮芥用于治疗淋巴瘤,即烷化剂的临床应用为开端氮芥用于治疗淋巴瘤,即烷化剂的临床应用为开端 1948年年 应用抗叶酸药应用抗叶酸药甲氨蝶呤(甲氨蝶呤(MTX)治疗急性白血病)治疗急性白血病 1950年年 MTX成为绒癌的有效药物成为绒癌的有效药物 1956年年 放线菌素放线菌素D(ACTD)治疗绒癌和肾母细胞瘤取得疗效。治疗绒癌和肾母细胞瘤取得疗效。1955年年 长春花碱类药物用于临床,开创了植物类药物。长春花碱类药物用于临床,开创

3、了植物类药物。1957年年 按设想合成了环磷酰胺(按设想合成了环磷酰胺(CTX)和氟尿嘧啶()和氟尿嘧啶(5-FU),),直至目前仍为临床常用的抗癌药。直至目前仍为临床常用的抗癌药。1967年年 分离出阿霉素(分离出阿霉素(ADM),扩大了抗肿瘤适应症),扩大了抗肿瘤适应症 1971年年 顺铂(顺铂(DDP)应用于临床后,逐渐扩展其使用范围,对)应用于临床后,逐渐扩展其使用范围,对多种肿瘤取得了较好疗效,目前第多种肿瘤取得了较好疗效,目前第2代(代(CBP)、第)、第3代(代(L-OHP)、第四代(奈达铂)铂类已上市)、第四代(奈达铂)铂类已上市抗肿瘤药物的发展抗肿瘤药物的发展 20世纪世纪7

4、0年代从植物中提取并合成的长春瑞宾(年代从植物中提取并合成的长春瑞宾(NVB)和紫杉)和紫杉醇(醇(PTX),在),在80年代后期用于临床,并对乳腺癌和卵巢癌取年代后期用于临床,并对乳腺癌和卵巢癌取得了较突出的疗效,成为当前最受关注的抗癌药物,现还在进得了较突出的疗效,成为当前最受关注的抗癌药物,现还在进行广泛深入的研究行广泛深入的研究 于于80年代后期在肿瘤化疗不良反应方面又取得了进展,即在胃年代后期在肿瘤化疗不良反应方面又取得了进展,即在胃肠道反应的预防和骨髓抑制等均取得了突破性进展。开发出肠道反应的预防和骨髓抑制等均取得了突破性进展。开发出5-HT3拮抗剂和粒细胞集落刺激因子(拮抗剂和粒

5、细胞集落刺激因子(G-CSF)和白介素)和白介素11(IL-11),在止吐及升白细胞和血小板方面发挥其独特的疗效,为),在止吐及升白细胞和血小板方面发挥其独特的疗效,为解决这些不良反应及推动肿瘤内科治疗的进步起了重要作用解决这些不良反应及推动肿瘤内科治疗的进步起了重要作用 其他在生物反应调节剂和多药耐药性的研究方面亦有一定进展其他在生物反应调节剂和多药耐药性的研究方面亦有一定进展抗肿瘤药物的分类及作用机理抗肿瘤药物的分类及作用机理分分 类类 方方 法法u细胞动力学角度分类细胞动力学角度分类 细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物 细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物u传统的分类方法传统的分类

6、方法 根据药物的化学结构、来源及作用原理根据药物的化学结构、来源及作用原理 分为六大类抗肿瘤药物分为六大类抗肿瘤药物细细 胞胞 周周 期期n定义:定义:指细胞从上次分裂结束开始到下一次分裂完成,这一间隔称指细胞从上次分裂结束开始到下一次分裂完成,这一间隔称为细胞周期为细胞周期n四个阶段:四个阶段:pG1期期DNA合成前期,分裂出来的子细胞继续长大合成合成前期,分裂出来的子细胞继续长大合成RNA及及酶蛋白等为酶蛋白等为S期做准备期做准备pS期期DNA合成期,进行合成期,进行DNA复制。此期之末复制。此期之末DNA含量加倍,除含量加倍,除合成合成DNA之外,此期也合成蛋白质、之外,此期也合成蛋白质

7、、RNA,同时微粒蛋白的合成,同时微粒蛋白的合成也在此期开始也在此期开始 pG2期期DNA合成后期。此期合成后期。此期DNA合成结束,已进行细胞分裂的合成结束,已进行细胞分裂的准备工作,继续合成与癌细胞分裂有关的蛋白质和微管蛋白准备工作,继续合成与癌细胞分裂有关的蛋白质和微管蛋白pM 期期有丝分裂期。每个癌细胞分裂为有丝分裂期。每个癌细胞分裂为2个子细胞个子细胞n当增殖周期完成后,部分细胞进入当增殖周期完成后,部分细胞进入G1期开始第二个细胞周期,另期开始第二个细胞周期,另一部分处于一部分处于静止状态(静止状态(G0期)期)细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物(CCNSA)细胞周期特异性药

8、物细胞周期特异性药物 (CCSA)能杀死各时相的肿瘤细胞,包括能杀死各时相的肿瘤细胞,包括G0期细胞期细胞杀伤处于增殖周期中某一期细胞,杀伤处于增殖周期中某一期细胞,主要主要S期和期和M期,对期,对G0期细胞不期细胞不敏感敏感烷化剂、抗生素、激素类、植物烷化剂、抗生素、激素类、植物碱类特殊药物碱类特殊药物抗代谢药和植物药抗代谢药和植物药 剂量依赖性剂量依赖性疗效和剂量成正疗效和剂量成正比,即增加剂量,疗效也增强,比,即增加剂量,疗效也增强,其剂量作用反应曲线直线下降其剂量作用反应曲线直线下降 给药时间依赖性给药时间依赖性给药开始疗给药开始疗效和剂量成正比,但达到一定剂效和剂量成正比,但达到一定

9、剂量时,杀伤肿瘤细胞则为恒定,量时,杀伤肿瘤细胞则为恒定,需延长时间达到继续杀灭肿瘤细需延长时间达到继续杀灭肿瘤细胞的目的胞的目的 大剂量冲击治疗为宜,但随之毒大剂量冲击治疗为宜,但随之毒性增加,大剂量间期给药是发挥性增加,大剂量间期给药是发挥疗效的最佳选择。疗效的最佳选择。小剂量持续给药则为最好的给药小剂量持续给药则为最好的给药方式方式 传统分类方法传统分类方法烷烷 化化 剂剂 细胞毒药物,最早问世、最初临床应用有细胞毒药物,最早问世、最初临床应用有效药物的代表。迄今,在联合化疗中仍占效药物的代表。迄今,在联合化疗中仍占有重要的地位,有重要的地位,细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物作用

10、机制作用机制:细胞烷化细胞烷化 阻断阻断DNA合成合成 DNA复制错误复制错误 导致细胞分裂增殖停止或导致细胞分裂增殖停止或死亡死亡烷烷 化化 剂剂p 类型:类型:n(1)氮芥类及其衍生物:氮芥类及其衍生物:氮芥(氮芥(HN2)环磷酰胺)环磷酰胺(CTX)异环磷酰胺()异环磷酰胺(IFO)n(2)亚硝脲类:亚硝脲类:卡莫斯汀(卡莫斯汀(BCNU)尼莫司()尼莫司(CCNU)n(3)乙撑亚胺类:乙撑亚胺类:噻替哌(噻替哌(TSPA)n(4)甲烷磺酸旨类:甲烷磺酸旨类:马利兰或白消安(马利兰或白消安(BUS)n(5)环氧化物质:环氧化物质:二溴甘露醇二溴甘露醇(DBM)二溴卫矛醇)二溴卫矛醇(DB

11、D)烷化剂烷化剂氮芥类及其衍生物氮芥类及其衍生物 氮芥氮芥(HN2)最早用于治疗恶性肿瘤最早用于治疗恶性肿瘤 适应症:霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、莙样霉菌病;腔内适应症:霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、莙样霉菌病;腔内化疗用于治疗恶性胸腹水、心包积液化疗用于治疗恶性胸腹水、心包积液 用法:静脉注射;动脉注射;腔内给药;局部皮肤涂抹用法:静脉注射;动脉注射;腔内给药;局部皮肤涂抹 不良反应:骨髓抑制;严重的胃肠道反应;栓塞性静脉炎;不良反应:骨髓抑制;严重的胃肠道反应;栓塞性静脉炎;脱发、乏力和头晕脱发、乏力和头晕 注意事项:注意事项:1、药物开封后应在、药物开封后应在10分钟内注入体内;分钟内注入体内

12、;2、禁止口服、皮下及肌肉注射;胸、腹腔给药务必确定注入禁止口服、皮下及肌肉注射;胸、腹腔给药务必确定注入腔内腔内烷化剂烷化剂氮芥类及其衍生物氮芥类及其衍生物 环磷酰胺(环磷酰胺(CTX)适应症:恶性淋巴瘤、莙样霉菌病急、慢性淋巴细胞白血适应症:恶性淋巴瘤、莙样霉菌病急、慢性淋巴细胞白血病、乳腺癌、肺癌、多发性骨髓瘤病、乳腺癌、肺癌、多发性骨髓瘤 用法:静脉、口服用法:静脉、口服 不良反应:骨髓抑制;胃肠道反应;脱发、皮肤色素沉着;不良反应:骨髓抑制;胃肠道反应;脱发、皮肤色素沉着;中毒性肝炎;中毒性肝炎;出血性膀胱炎出血性膀胱炎 注意事项:注意事项:1、CTX水溶液仅能稳定水溶液仅能稳定2-

13、3小时,最好现配现小时,最好现配现用;用;2、有肝肾功能损害及恶液质慎用;、有肝肾功能损害及恶液质慎用;3、大剂量化疗使、大剂量化疗使用时应水化利尿,以预防出血性膀胱炎用时应水化利尿,以预防出血性膀胱炎烷化剂烷化剂氮芥类及其衍生物氮芥类及其衍生物 异环磷酰胺(异环磷酰胺(IFO)适应症:各种软组织肉瘤和骨肉瘤;复发或转移性睾丸肿瘤、非适应症:各种软组织肉瘤和骨肉瘤;复发或转移性睾丸肿瘤、非霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤 用法:静脉滴注,同时给予尿路保护剂用法:静脉滴注,同时给予尿路保护剂Mesna,于,于0、4、8小时小时各静脉冲入一次各静脉冲入一次 不良反应:出血性膀胱炎:应用尿路保护剂不良反应:

14、出血性膀胱炎:应用尿路保护剂Mesna;骨髓抑制;骨髓抑制;胃肠道反应胃肠道反应 注意事项:注意事项:1、肝、肾功能不佳或只有一个肾脏的病人应慎用或禁用;、肝、肾功能不佳或只有一个肾脏的病人应慎用或禁用;2、水化、利尿同时应用、水化、利尿同时应用Mesna,是减轻或消除出血性膀胱炎的有,是减轻或消除出血性膀胱炎的有效措施效措施烷化剂烷化剂亚硝脲类亚硝脲类 卡莫斯汀(卡莫斯汀(BCNU)、尼莫司汀()、尼莫司汀(CCNU)均能通过血脑屏障均能通过血脑屏障 适应症:对脑瘤、脑转移瘤和脑膜性白血病有效;对恶性淋巴适应症:对脑瘤、脑转移瘤和脑膜性白血病有效;对恶性淋巴瘤和急性白血病、多发性骨髓瘤有效瘤

15、和急性白血病、多发性骨髓瘤有效 不良反应:不良反应:1、骨髓抑制:一般用药后、骨髓抑制:一般用药后4-6周出现白细胞和血小板减少;周出现白细胞和血小板减少;2、胃肠道反应、胃肠道反应 3、肝肾功能损害、肝肾功能损害 注意事项:有溃疡病或食管静脉曲张者慎用注意事项:有溃疡病或食管静脉曲张者慎用抗抗 代代 谢谢 药药 物物 作用机制:作用机制:细胞周期特异性药物,与人体必须的代谢物细胞周期特异性药物,与人体必须的代谢物很相似,干扰细胞的正常代谢,抑制肿瘤细胞分裂和增很相似,干扰细胞的正常代谢,抑制肿瘤细胞分裂和增殖,导致肿瘤细胞死亡殖,导致肿瘤细胞死亡 药物类型:药物类型:n叶酸拮抗类:氨甲喋呤(

16、叶酸拮抗类:氨甲喋呤(MTX)n嘧啶拮抗剂类:嘧啶拮抗剂类:5-氟尿嘧啶(氟尿嘧啶(5-FU)5-氟脲嘧啶脱氧苷氟脲嘧啶脱氧苷(5-FUDR)呋喃氟脲嘧啶或喃氟啶()呋喃氟脲嘧啶或喃氟啶(FT-207)n嘌呤拮抗剂类:嘌呤拮抗剂类:6-巯基嘌呤(巯基嘌呤(6-MP)n胞苷类拮抗剂类:阿糖胞苷(胞苷类拮抗剂类:阿糖胞苷(Ara-c)抗代谢药物抗代谢药物 叶酸拮抗类:叶酸拮抗类:MTXMTX 适应症:急性白血病、绒毛膜癌、头颈部鳞癌、膀胱癌、乳腺癌辅助适应症:急性白血病、绒毛膜癌、头颈部鳞癌、膀胱癌、乳腺癌辅助治疗或晚期乳腺癌治疗;治疗或晚期乳腺癌治疗;鞘内给药用于白血病、恶性淋巴瘤侵犯脑膜或其他肿瘤脑膜转移的治疗;鞘内给药用于白血病、恶性淋巴瘤侵犯脑膜或其他肿瘤脑膜转移的治疗;大剂量治疗用于骨肉瘤、白血病大剂量治疗用于骨肉瘤、白血病不良反应:不良反应:MTX的剂量限制性毒性是骨髓抑制和黏膜炎。白细胞和血的剂量限制性毒性是骨髓抑制和黏膜炎。白细胞和血小板减少发生在用药后小板减少发生在用药后4-14天,天,21天恢复。胃炎、腹泻和口腔溃疡较天恢复。胃炎、腹泻和口腔溃疡较常见常见注意事项:注意

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