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1、2024-1-91中药注射剂的不良反应及 临 床 对 策2024-1-92主 要 内 容w中药注射剂介绍中药注射剂介绍w中药注射剂的不良反应中药注射剂的不良反应w中药注射剂产生不良反应的根源中药注射剂产生不良反应的根源w对策对策2024-1-93一、中药注射剂介绍w以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质单方或复方中提取的有效物质制成的、可供注入人体内的灭菌溶液、乳状液以及制成的、可供注入人体内的灭菌溶液、乳状液以及供临用前配制成溶液的无菌粉末或浓溶液。供临用前配制成溶液的无菌粉末或浓
2、溶液。中药制药工艺技术解析中药制药工艺技术解析w中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代科学中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药、天然药物的单方或复方中提技术和方法，从中药、天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的，可供注入体内，包括肌内、取的有效物质制成的，可供注入体内，包括肌内、穴位、静脉注射和静脉滴注使用的灭菌制剂，以及穴位、静脉注射和静脉滴注使用的灭菌制剂，以及供临用前配制成溶液的无菌粉末或浓溶液。供临用前配制成溶液的无菌粉末或浓溶液。中药药剂学中药药剂学2024-1-94（一）、给药途径（一）、给药途径 1 1、静脉给药：静脉注射、静脉给药：静脉注射w优点
3、：优点：吸收快、起效快、血药浓度高吸收快、起效快、血药浓度高 有效原形吸收完全，无首过效应有效原形吸收完全，无首过效应 与肌肉注射比刺激性小，病人接受程度好与肌肉注射比刺激性小，病人接受程度好w缺点：缺点：没有生物屏障，所有成分直接进入血液，没有生物屏障，所有成分直接进入血液，易引起溶血、过敏等不良反应。易引起溶血、过敏等不良反应。2024-1-95 2 2、皮下给药：肌肉注射、皮下给药：肌肉注射 药物成分经肌肉毛细血管吸收药物成分经肌药物成分经肌肉毛细血管吸收药物成分经肌肉毛细血管吸收，不经胃肠道吸收。肉毛细血管吸收，不经胃肠道吸收。过去各地方批准的老品种多为肌肉注射液过去各地方批准的老品种
4、多为肌肉注射液w优点：优点：有效成分原形吸收，药效作用也较快。有效成分原形吸收，药效作用也较快。w缺点：缺点：生物屏障弱，可引起过敏等不良反应。生物屏障弱，可引起过敏等不良反应。刺激性大，易产生疼痛，患者依从性低。刺激性大，易产生疼痛，患者依从性低。2024-1-96（二）、剂型（二）、剂型w小针剂（注射液）：常用剂型，相对要求低，小针剂（注射液）：常用剂型，相对要求低，成本低。成本低。w输液：增加剂型或需大容积药液，要求严、难输液：增加剂型或需大容积药液，要求严、难 度高，价格高。度高，价格高。w粉针：药液分装冻干（西林瓶直接冻干）粉针：药液分装冻干（西林瓶直接冻干）冻干粉分装（盘冻、粉碎、
5、分装）冻干粉分装（盘冻、粉碎、分装）喷干粉分装（无菌喷雾干燥、分装）喷干粉分装（无菌喷雾干燥、分装）成型技术要求较高，成本高。成型技术要求较高，成本高。2024-1-97w液体制剂的小针剂、输液：一般需加热消毒，液体制剂的小针剂、输液：一般需加热消毒，会对很多注射液的成分有一定影响，且贮存的会对很多注射液的成分有一定影响，且贮存的稳定性相对较差。稳定性相对较差。w固体制剂的粉针稳定性较好，但冻干前分装时固体制剂的粉针稳定性较好，但冻干前分装时除菌工艺要求较高；除菌工艺要求较高；对溶解度要求较高；且冻对溶解度要求较高；且冻干成型有一定难度。干成型有一定难度。w临床上粉针更易接受，主要是认为技术含
6、量高，临床上粉针更易接受，主要是认为技术含量高，且稳定性好利于贮藏。且稳定性好利于贮藏。2024-1-98（三）、处方形式（三）、处方形式w有效部位注射剂：有效部位注射剂：静脉注射剂静脉注射剂(有效成分含量有效成分含量80%80%以上以上)肌肉注射剂肌肉注射剂(有效成分含量有效成分含量70%70%以上以上)w中药复方注射剂：中药复方注射剂：静脉注射剂静脉注射剂 (有效成分含量有效成分含量25%25%以上以上以上以上)肌肉注射剂肌肉注射剂 (有效成分含量有效成分含量20%20%以上以上以上以上)w单体中药注射液：单体成分含量单体中药注射液：单体成分含量90%90%以上以上以上以上2024-1-9
7、9 从产品质量控制上来说，单体、有效部从产品质量控制上来说，单体、有效部位、中药复方依次越难控制。位、中药复方依次越难控制。从有效性上来说，不是前面优于后者。从有效性上来说，不是前面优于后者。但从安全性上，前者优于后者但从安全性上，前者优于后者2024-1-910(一一)、长期忽略的、长期忽略的ADR中药中药ADR中药比西药安全？中药比西药安全？wUMC（19682002.6）共收到怀疑植物药引起的）共收到怀疑植物药引起的ADR报告共报告共1500份，占全部份，占全部ADR 285万多件的万多件的0.53%wSDA-ADR中心中心10年收到与中药相关的病例数和死亡年收到与中药相关的病例数和死亡
8、人数，约占全部报告总数的人数，约占全部报告总数的5%。w20世纪世纪50年代年代ADR仅有仅有26例例,60年代年代147例例,70年代年代398例例,80年代年代2217例例,而而19911994年的年的4年内即达到年内即达到3273例。例。中国药学杂志中国药学杂志 2000(增刊增刊):610二、中药注射剂的不良反应2024-1-911 近10多年来，我国中药注射中药注射剂不良反应报告不断增加 19601993年国内期刊的780篇文献共报告3009例中药中药不良反应，其中注射注射剂引起的仅占6.3(不到200例)。19942002年9年间，国内主要医药期刊的193篇文献，就报道了355例中
9、药注射中药注射剂不良反应。2024-1-912 不良反应报告数增加的原因：一方面是由于中药注射中药注射剂被越来越广泛地使用，自然加大了不良反应的出现频率。另一方面，随着医疗保险制度的改革，不良反应延长了患者的治疗时间，增加了治疗费用，患者也开始越来越重视不良反应了。第三，归功于我国不良反应监测制度的不断完善。2024-1-913 1、国外对、国外对含麻黄碱或麻黄含麻黄碱或麻黄的药物（大多为食的药物（大多为食品补充剂）安全性提出了质疑，主要是麻黄品补充剂）安全性提出了质疑，主要是麻黄碱导致心血管的不良反应较多，美国中毒控碱导致心血管的不良反应较多，美国中毒控制中心制中心2001年报告，与其他植物
10、药相比，发年报告，与其他植物药相比，发生生ADR的的RR100 Ann Intern Med 2003;138:6全球中药全球中药ADR的四大事件的四大事件2024-1-914wFDA从1997年即要求修改剂量与标签，如6h内服用含麻黄碱8mg/h，必须在标签上加注警告，并注明连用不得超过7d。w加拿大则要求从市场中撤出所有含麻黄或麻黄碱的药品w2000年5月31日FDA正式通告，要求美国医师密切关注植物药、包括含马兜铃酸的食品补充剂的安全性2024-1-9152、1989年发生含年发生含色氨酸色氨酸的植物药制剂引起嗜酸的植物药制剂引起嗜酸细胞性肌痛综合征的暴发流行，共发生细胞性肌痛综合征的暴
11、发流行，共发生1500余例，其中至少余例，其中至少37例死亡例死亡3、2001年发现年发现Kava或或Kavaine(麻醉椒或麻醉麻醉椒或麻醉椒碱椒碱)引致严重肝损害，全球共引致严重肝损害，全球共68例，其中例，其中6例例需行肝移植，需行肝移植，3例死亡，为此德国、加拿大、例死亡，为此德国、加拿大、英国、瑞士、爱尔兰等国已从市场撤出含此成英国、瑞士、爱尔兰等国已从市场撤出含此成份的药品和饮料份的药品和饮料2024-1-916 4、2002年发现年发现马兜铃酸马兜铃酸可引致肾衰和肾乳可引致肾衰和肾乳头癌。我国迄今已有头癌。我国迄今已有157报告例。为此全球报告例。为此全球多国己将含此成份的中药撤
12、出市场多国己将含此成份的中药撤出市场 Clin Pharmacol Therap 2002;71:4114132024-1-917比利时医师比利时医师Nortier 等（等（2000）发表）发表“中草药广防己中草药广防己并发肾乳头癌并发肾乳头癌”，并称之为，并称之为“中草药肾病中草药肾病”（在减（在减肥门诊应用含马兜铃酸广防已肥门诊应用含马兜铃酸广防已1年导致肾癌及严重肾年导致肾癌及严重肾功能衰竭）。功能衰竭）。美国医师美国医师Aschwanden（2001）发表题为）发表题为“草药有草药有益于健康，但安全性如何？益于健康，但安全性如何？”的专题论文，要求对的专题论文，要求对中药的安全性进行规
13、范和评价，值得我们反思。中药的安全性进行规范和评价，值得我们反思。FDA于于2000年年6月月20日从市场撤出含马兜铃酸的日从市场撤出含马兜铃酸的13种种中药或中成药中药或中成药,均含有关木通。均含有关木通。马兜铃酸问题马兜铃酸问题2024-1-918w台湾常氏等（台湾常氏等（20012001）报告自）报告自1994199819941998年共年共2020例中草例中草药肾病，认为与马兜铃酸、植物毒素相关药肾病，认为与马兜铃酸、植物毒素相关w我国陈文等（我国陈文等（20012001）报告自）报告自1998200019982000年共年共5858例马兜例马兜铃酸肾病铃酸肾病w李晓玫等报告李晓玫等报
14、告5151例马兜铃酸肾病（例马兜铃酸肾病（迄今共有迄今共有157157例例）w我国最早报告我国最早报告“急性木通中毒致死急性木通中毒致死1 1例例”是在是在19761976年年,实际是关木通。实际是关木通。“是是 药药 三三 分分 毒毒”2024-1-919(二二)补药补药 维生素 人 参(三三)中药注射剂的不良反应中药注射剂的不良反应 国家药品不良反应监测中心前十期国家药品不良反应监测中心前十期药品不良反应信息通报药品不良反应信息通报有有14种中成药不良反应，中药注射剂占到种中成药不良反应，中药注射剂占到9种。种。2024-1-920 1、葛根素风波：、葛根素风波：2005年底，因安全性问题
15、，国家药监局停止了葛根素注射剂的注册报批工作。葛根素注射液曾因过敏反应及溶血性贫血在2003年1月国家不良反应通报中出现，但由于使用量较大，所以不良反应的发生也较多；06年国家不良反应通报专刊对此药进行警示，再次强调要合理使用，严格对症应用。2005年全国重点地区典型医院临床用药百位排序中，葛根素注射剂排在49位，用量比胃病常用西药泮托拉唑还大。2024-1-9212、鱼腥草事件、鱼腥草事件:2006年6月，鱼腥草注射液因存在不良反应而被国家食品药品监督管理局紧急暂停使用的事件在全国上下引起了强烈的反响。2006年9月，药监局发布了部分鱼腥草注射剂（肌注类）解禁的通知。并修订了说明书。2003
16、年9月，国家不良反应通报对其引起过敏性休克、呼吸困难就已通报过。3、双黄连注射液、双黄连注射液、清开灵注射液、清开灵注射液2024-1-922三、中药注射剂产生不良反应的根源 面临安全性危机的不止葛根素、鱼腥草等几个面临安全性危机的不止葛根素、鱼腥草等几个产品，国家药品不良反应监测中心前十期产品，国家药品不良反应监测中心前十期药品不药品不良反应信息通报良反应信息通报有有1414种中成药不良反应，中药注种中成药不良反应，中药注射剂占到射剂占到9 9种。种。根根 源源 何何 在？！在？！2024-1-923w中药注射剂研发时处方药物选择的误区中药注射剂研发时处方药物选择的误区w中药注射剂上市前临床试验的局限中药注射剂上市前临床试验的局限w中药注射剂质量标准的偏低中药注射剂质量标准的偏低w中药注射剂生产工艺相对落后中药注射剂生产工艺相对落后w中药注射剂的临床使用中药注射剂的临床使用2024-1-924中药注射剂研发时处方药物选择的误区w突出的两种现象突出的两种现象 复方制剂多：我国列入国家标准的中药注射剂有109种，复方制剂的有50种，其中原料药3味以上的34种，超过5味的16种，超过7味的
