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1、2024中国肝移植的发展与挑战摘要随着我国公民逝世后器官捐献的大力推广、边缘性供肝的使用增加、肝癌肝移植适应证的不断拓展，辅助性肝移植、儿童肝移植腹腔镜肝移植、磁吻合肝移植、无缺血肝移植等技术的创新，我国肝移植的手术例数、患者生存率和移植物存活率均不断提高，并发症发生率逐渐降低，已达到国际领先或先进水平。新的发展背景下，我国肝移植面临着新的发展机遇与挑战。移植受者基础疾病的变化及肿瘤学分类的发展进一步拓展了移植人群,并对肝移植提出新的要求。而类器官、异种移植和人工智能等新兴技术的出现，为肝移植的发展带来新的机遇。未来肝移植的发展，将不再局限于患者生存率和移植物存活率，而会更加重视移植术后患者生
2、活质量的改善。我国肝移植的开展起源于20世纪70年代，在21世纪初迅速发展。根据2021年中国器官移植发展报告1:2021年，我国等待器官移植患者118924例,其中等待肝移植患者17788例（占比14.96%）;全年完成器官移植19326例，其中肝移植5834例（占比30.19%截至目前,肝移植手术例数累计近4万例，移植数量仅次于美国。与此同时，2015-2021年我国肝移植受者术后生存率稳步提升，其中尸体肝移植和活体肝移植受者术后1、3、5年的累积生存率分别为83.7%、74.5%、68.9%和92.4%、89.3%、88.2%o我国肝移植无论是手术方式、手术例数、手术难度、受者或移植物存
3、活率均达到国际领先或先进水平。一、移植受者的基础疾病变化(一)心血管疾病肝移植手术的心血管禁忌证包括典型的冠心病、射血分数(ejectionfraction,EF)40%、无法修复的严重瓣膜疾病、严重肺动脉高压、严重冠状动脉疾病及不受控制的症状性室性心律失常。在肝移植候选患者中，如发现冠心病，需与心脏内科医师和胸外科医师共同做出决策20与其他非心外科手术相比，肝移植受者发生心搏骤停和室性心律失常的风险高4倍3,4,5o有指南文件表明，EF40%是肝移植的绝对禁忌证；EF为41%49%是相对禁忌证，需要每6个月进行一次经胸超声心动图检查6z7o肝硬化分期系统(Child-Pugh分级系统)分级为
4、B级和C级的患者肝移植前手术修复瓣膜的风险非常高其30d病死率超过30%50合并心血管疾病的潜在肝移植候选人的评估需要多学科团队合作，包括麻醉科医师、心脏内科医师、肝脏外科医师、移植外科医师。此外需要研究和推广更有效的预防措施，如优化免疫抑制方案以减轻不良反应，监测与干预血脂和血压等危险因素，以降低肝移植后心血管疾病的发病风险，完善术后随访管理等。最后还需深入探讨移植相关因素，如移植时间对心血管疾病风险的影响等，为个体化预后评估和治疗提供依据。(二)身体虚弱虚弱是一个多维综合征，包括身体、认知、情感和社会心理领域的问题8,9o在肝硬化和肝移植领域,研究方向主要集中在身体虚弱和肌少症10o身体功
5、能状态是肝移植预后的最强预测因素。肝硬化患者易出现身体虚弱和肌少症，越来越多的学者认识到未接受肝移植的肝硬化患者的肌少症会进行性加重。在肝硬化患者中，18%43%的患者存在虚弱90老年人群的虚弱多采用临床虚弱量表和卡诺夫斯基表现量表来评价。同时建议在门诊使用客观的身体虚弱筛查试验如肝虚弱指数，结合横断面成像来识别肌少症。补充营养和增加体育活动是目前治疗身体虚弱和肌少症的主要方法。（三）慢加急性肝功能衰竭3级（acute-on-chronicliverfailure-grade3,ACLF-3）ACLF-3患者在接受肝移植后通常可取得良好效果，其1年生存率往往超过80%11,12;而未接受肝移植
6、的ACLF-3患者，常因出现器官功能衰竭，预后极差，预计1年生存率低于10%12z13o器官分配的公平原则要求，优先接受可用的供体器官的受者应是最有可能从移植中获益的人群。ACLF-3患者的肝功能衰竭评分较高，需避免使用老年供体和大小不匹配的供肝；同时还应避免使用心脏停搏后供者捐献的肝脏，因为这种移植物对缺血再灌注损伤更敏感，可能导致移植物功能延迟恢复。因此,目前选择ACLF-3患者进行肝移植仍存在较大争议。（四）严重急性酒精性肝炎对于药物治疗效果不佳的严重急性酒精性肝炎患者，早期肝移植是其唯一有效的治疗方法。肝移植手术后患者若持续饮酒，将增加病死率。但需要进一步研究戒断时间、酗酒时间及移植物
7、功能维持时间等多个关键预后影响因素，以更全面和准确地评估饮酒行为对移植后生存期的影响14o同时，有学者认为应将治疗酒精成瘾方面的相关专家纳入移植受者的护理中，以提供更好的围手术期管理口5o未来的前瞻性多中心研究应重点关注肝移植前如何通过评估患者的社会环境因素、心理状态及成瘾程度等变量，更准确地识别术后可能恢复饮酒的受者，以进行早期肝移植的公平选择，改善酒精性肝炎的治疗效果。(五)严重非酒精性脂肪性肝炎随着乙肝、丙肝治疗方式的不断进步，肝硬化、肝癌疾病谱发生改变，非酒精性脂肪性肝炎在肝纤维化、肝硬化、肝功能衰竭和肝癌中所占比例逐渐增加16o非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfatty
8、liverdisease,NAFLD)是一种代谢性疾病，被认为是代谢综合征的肝脏表现，是酒精和其他明确的肝脏损伤相关因素除外所致的以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征,已呈现出世界流行趋势170全球NAFLD患病人群有六七亿,NAFLD亦是我国常见的慢性肝病。脂肪性肝病目前尚无药物可以有效治疗，正迅速成为肝移植的主要原因180二、移植的肿瘤学挑战（一）肝细胞癌和门静脉癌栓对于降期治疗成功的患者，肝移植可能比现有的姑息性全身治疗效果更好。肝移植可为门静脉癌栓患者提供较好的治疗效果，但此类患者的预期生存率较低，未达到肝移植米兰标准。目前，共识和指南并不明确推荐将肝移植作为肝细胞癌和
9、门静脉癌栓的标准治疗方法。但随着更高质量证据和疗效更好的降期方案的出现，在未来肝移植有可能被慎重推荐。（二）转移性肝癌肝移植是神经内分泌瘤肝转移和结直肠癌肝转移的一种有争议的治疗方案。在神经内分泌瘤肝转移患者中，严格的患者选择标准与肝移植良好的长期预后相关。但对比肝切除，肝移植联合新辅助治疗和（或）辅助治疗在减少复发方面的效果及手术的最佳时机选择方面仍存在问题。药物治疗已被证明可改善转移性神经内分泌肿瘤的无进展生存期，但尚无总体生存期明显改善的证据。对于转移性疾病，只有根治性手术才有可能达到治愈19z包括切除肝脏的转移灶和切除局部病灶。但即使完全切除，复发的风险仍很高，5年内的复发率约为29%
10、200另外，肝移植相对于切除手术的优势还需要谨慎考证。有研究结果显示，与接受切除的患者相比，接受移植的患者术后病死率明显较高21o对于结直肠癌肝转移患者，多达50%的患者可能无法进行切除手术22z23z24o在这种情况下，肝移植作为一种根治性方法被提出。研究结果显示，肝移植治疗结直肠癌肝转移可以实现患者的长期生存，甚至可能获得治愈250肝移植是一种高效的治疗选择，随着时间的推移，完善患者选择标准和免疫抑制策略有助于改善长期预后。对于结直肠癌肝转移患者，正在进行的前瞻性试验结果可能会明确肝移植与姑息性化疗的效果，并对患者选择标准做进一步完善。三、新技术发展带来的机遇(一)类器官技术三维(thre
11、edimensionalz3D)细胞培养模型是一种结构化的3D多细胞组织结构，也被称为类器官26,27o与传统器官移植不同,利用类器官进行肝脏再生无须依赖有限的供体资源，且能够规避免疫排斥反应的发生。研究人员能够通过测试类器官中不同细胞之间的相互作用，探索损伤相关分子模式和细胞因子对细胞发育、分化和功能的影响。然而，类器官技术在模拟细胞微环境及其各种相互作用的3D结构时缺乏血管化能力，这使得它难以输送氧气和营养物质导致细胞坏死26,27L目前有效改善类器官微环境的方法是进行长期的机械灌注，这使得长远观察类器官安全性和有效性成为可能28L（二）异种肝移植利用猪肝脏替代人类肝脏是异种肝移植的发展方
12、向。2002年，科学家通过基因技术成功地克隆出了第1个-1,3-半乳糖基转移酶（-1,3-galactosyltransferase）基因敲除猪，即GTKO猪，GTKO猪的诞生极大地减轻了猪到人器官移植中的超急性排斥反应，此事件标志着异种器官移植进入发展快车道。2012年，随着基因编辑新技术CRISPR-Cas9的出现，供体猪的基因编辑过程（异种抗原敲除和人源化基因转入）变得更快速、简单、精准，供体猪的培育周期显著缩短、培育成本大幅降低，异种肝移植的临床前试验不断取得突破性进展。2013年，我们团队完成了国内首例GTKO猪-猴异种肝移植，肝移植受体存活14d,2020年我们利用GTKO猪供体再
13、次进行猪到猴异种肝移植实验，这次移植物和受体的存活时间达到了26d29o在此基础上，2022年我们开展的国际首例六基因编辑猪-猴多器官、多组织同期联合移植手术获得成功，实现了异种器官移植领域多器官多组织移植零的突破。尽管这些还处于临床前研究阶段，但亦使异种肝移植在科学价值和应用前景上显示出巨大潜力，也为异种肝移植最终走向临床，实现暴发性肝功能衰竭患者的桥接治疗和其他终末期肝病患者的替代治疗奠定了良好基础。（三）人工智能和机器学习机器学习是人工智能领域的一个重要分支，可执行复杂的任务和进行数据分析。在器官移植领域，机器学习模型可提供客观和准确的预测模型，以确定哪些患者可从器官移植中最大获益。机器
14、学习工具通过分析患者的临床特征、实验室数据、放射学和组织学数据的模式和变化为研究者提供信息，如移植后的护理30L排斥反应的监测及移植失败的预测311移植物的病理学改变和其他合并症等32,330随着研究的不断深入，机器学习模型将能够更好地利用健康数据，提供准确的预测和个性化的医疗护理。然而，在使用机器学习模型进行健康数据分析时仍需谨慎，并始终与临床专业人员密切合作，以确保结果的准确性和可靠性。四、移植患者的生活质量移植后患者的生活质量是评估肝移植效果的重要指标。近年来,肝移植研究开始越来越关注患者报告结局(patientreportedoutcomes,PROs),如症状、健康相关生活质量和日常
15、功能等。除了传统的评估指标(如移植功能和患者生存率)外，PROs已成为一个新兴的研究重点。肝移植后患者生活质量的保障需要其自身、家属及医疗机构的共同参与。首先，患者本人需要积极配合治疗，才能最大限度地提高生存质量。肝移植后长期使用免疫抑制剂会增加并发症的发生风险，如胆道并发症、糖尿病、慢性肾脏病、淋巴瘤等34,是患者死亡的主要原因。患者应谨遵医嘱，定期复查，动态监测自身肝脏、肾脏等的生化指标和影像学情况,若发现肝功能和肾功能损伤，及时调整用药，预防并发症发生。其次，家属的支持和照料能够有效减轻患者的心理负担，促使患者尽快回归正常生活。家属还应帮助患者建立健康生活方式，监督用药情况，一旦发现异常
16、及时送患者就医。最后，医院方面应加强管理，定期随访，监测患者器官功能和并发症情况。我们团队进行的一些突破性肝移植手术在三方的共同努力下成效显著，我国首例成功的小儿活体部分肝移植、首例原位辅助性活体部分肝移植及肝-胰-肾三器官一期联合移植患者移植术后分别存活了13、23和18年350自2015年实施公民逝世后器官捐献以来，我国肝移植例数、受者生存率和移植物存活率均稳步提升。近年来，随着外科技术的进步，肝移植手术逐渐进入微创时代。同时，移植肿瘤学的发展也对肝移植提出了新的挑战,肝移植适应证的扩大必将带来新的机遇与风险。我国是肝移植大国，在新的时代背景下，如何向肝移植强国迈进对临床肝移植工作者提出了新的要求。参考文献中国器官移植发展基金会.中国器官移植发展报告(2021)M.北京:人民卫生出版社,2023:7
