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1、2024低枸椽酸尿症枸椽酸是一种三竣酸,为弱酸,又称为柠檬酸。枸椽酸可从胃肠道中吸收，也可以通过乙酰辅酶A与草酰乙酸缩合在体内形成。从肾小球滤过的枸椽酸在近端肾小管重吸收，只有约10%35%从尿液排出。尿液中的枸椽酸已被认识可以抑制尿液中的钙盐结晶。枸椽酸的排泄是经过滤过、重吸收、管周转运、肾小管上皮细胞合成的过程。正常人每天尿枸椽酸的平均排泄量是640mg0低枸椽酸尿是指尿中的枸椽酸含量较低，是尿结石形成的重要危险因素。低枸椽酸尿常见于肾结石，代谢性酸中毒，慢性腹泻综合征的患者。在尿液中，枸椽酸可与Ca2+离子形成含有1个五元环和1个六元环的螯合物。尿内枸椽酸主要由未被肾小管重吸收的枸椽酸组
2、成,而由肾小管分泌的很少，它可经肾小球自由滤过，主要是在近端肾小管被重吸收。从1930s起就提出尿液枸椽酸盐排泄减少在钙性结石病因学中的作用，当时Sabatini证实了枸椽酸具有与钙结合的能力。1934年，BoothbyandAdams发现两例结石患者的尿液枸椽酸盐排泄减少。但这些在此后的近50年内没有引起足够的重视，研究者认为低枸椽酸盐尿仅出现在尿路感染的患者，把低枸椽酸尿归结为细菌感染的结果。1983年Rudman等重新发现肾结石患者尿液的枸椽酸盐排泄减少。一、低枸椽酸尿的定义美国达拉斯研究组曾将枸椽酸尿的正常低值定义为：无论年龄、男女，枸椽酸排泄量为220mg/d,而1983年Menon
3、andMahle将低枸椽酸尿定义为：男性每天枸椽酸排泄量少于06mmol(115mg)z女性每天少于1.03mmol(200mg)o目前所公认的是把尿枸椽酸排泄量小于1.66mmol/(320mg24h)时称为低枸椽酸尿。重度的低枸椽酸尿是指每天枸椽酸的排泄少于100mg,轻度至中度低枸椽酸尿是指每天枸椽酸的排泄在100-320mg但是这些定义都有其局限性，其局限性来自于其参考值所适用的统计学及人口学资料，这些定义值不能很好地反应尿结石成石所需的枸椽酸浓度。女性尿液枸椽酸盐通常比男性高,绝经前比绝经后要高。因为如此，在不同的实验室枸椽酸的正常范围有所不同。除了具有单纯二水草酸钙结石的男性，低枸
4、椽酸尿在结石形成中的女性要比男性更常见。虽然每天枸椽酸的排泄少于320毫克被定义为低枸椽酸尿，但是大多数健康人每天尿枸椽酸的排泄超过600mgo一些研究认为目前有关低枸椽酸尿的定义中忽略了尿中枸椽酸浓度而侧重于24小时尿枸椽酸的排泄量。他们认为尿结石成石的合适枸椽酸浓度水平，应超过健康人尿枸椽酸浓度参考值范围的下限,更接近于统计学中参数组中的均值或接近于中位数的值。尿石形成的适合尿枸椽酸浓度水平可能会从每天500至800mg不等,并且有研究者将每日枸椽酸排泄的临界值定为男性450mg24hz女性550mg24h二、低枸椽酸尿的流行病学不同人群中肾结石的发病率是有差异的，Ramello等报导亚洲
5、人群中的发病率为1-5%,欧洲为5-9%,北美为13%,在沙特阿拉伯为20%o但在这些地区低枸椽酸尿尚未见报道。在美国,伴有低枸椽酸尿的肾结石患者大约为15-63%。低枸椽酸尿是大约1/3肾结石患者结石发病的重要因素。低枸椽酸尿作为含钙肾结石形成的单独致病因素约为10%与其它代谢紊乱合并存在的约占50%o在美国黑人结石的发病率较白人少，其比例约为1:4。然而，对1141例结石患者的调查显示白人，黑人，亚洲人之间低枸椽酸尿发病率相似。含钙结石的发生率有性别之差,男性为女性发病的3倍。在对非结石患者24h尿枸椽酸测定发现，女性较男性高，女性平均为710mg,男性平均为531mg,但是低枸椽酸尿在女
6、性结石患者中要比在男性结石患者中更常见。尿结石的发病年龄多见于30-50岁。低枸椽酸尿更多见于绝经前的女性尿结石患，而不是绝经后的患者。老年结石病患者的低枸椽酸尿的发生率要比青年人要高,分别为29%和17%。一些研究发现正常女性尿液枸椽酸盐排泄比男性要多，但结石患者中女性枸椽酸盐下降程度比男性大。三、低枸椽酸的病理生理枸椽酸盐是尿液中一种重要的钙结合物,可以降低离子钙的浓度，抑制草酸钙晶体自发和异相成核形成。如果单从每一摩尔量的角度考虑，枸椽酸盐抑制能力远不如其他物质，但其在尿液中的生理浓度又远高于其他物质,因而是一种强力抑制物。枸椽酸盐广泛分布在体内，也是一种重要的能源。吸收的枸椽酸盐被氧化
7、使其带有碱基，碱基可以提高小管细胞内的PH值和HCO3-浓度,以及通过减少枸椽酸盐向线粒体转运来抑制小管枸椽酸盐的重吸收。给正常受试者口服既定剂量的碳酸氢钾或枸椽酸钾，尿液PH值与枸椽酸盐同等程度升高。Sakhaee发现尿液柠檬酸盐的分泌和碱的吸收存在正相关，并且正常受试者与结石患者之间无差异。在体液循环中枸椽酸盐的浓度大约0.14mmol以三价阴离子单体存在。肾脏滤过的75%枸椽酸盐大多在近端小管重吸收，其余被排泄。肾皮质中枸椽酸盐浓度T殳超过外周血。由近端小管重吸收的枸椽酸盐进入胞内线粒体，然后经三竣酸循环氧化成二氧化碳和水。代谢性酸中毒加速枸椽酸盐在皮质线粒体的流入，抑制流出。线粒体介导
8、的枸椽酸盐代谢受激后，胞质中柠檬酸盐下降，这样增加了经刷状缘膜钠-枸椽酸盐协同转运蛋白转运的柠檬酸盐吸收。因此代谢性酸中毒通过增加枸椽酸盐的重吸收和线粒体氧化来减少枸椽酸盐的排泄。代谢性碱中毒减少线粒体枸椽酸盐的摄入，增加尿液枸椽酸盐的分泌。一些诱发胞内酸中毒的因素，诸如低血钾,含酸高的高蛋白饮食,运动,均减少枸椽酸盐的排泄。而一些诸如苹果酸盐,延胡索酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐等有机酸通过增加碱负荷，增加肾内枸椽酸盐底物的合成来增加尿液枸椽酸盐的分泌。怀孕期间，尿液枸椽酸盐排泄增加可能是与雌激素或孕酮的活动有关。据报道PTH,肾钙素，维生素D能够增加枸椽酸盐的排泄,而雄激素则减低排泄。枸椽酸在尿
9、结石形成的机制中扮演着重要的角色。首先，在尿液中，枸椽酸可与Ca2+离子形成含有1个五元环和1个六元环的螯合物，使钙离子的活性下降，从而降低磷酸钙和草酸钙在尿中的过饱和。目前并不完全清楚枸椽酸与钙的络合机制，但研究已证明其涉及钙-柠檬酸-磷酸盐复合物的形成。复合物的形成过程依赖于尿PH值，PH值的增加似乎要比尿枸椽酸本身的增加更重要。枸椽酸对尿中结晶的形成和钙盐的沉淀有着直接的抑制作用。正常人和尿石症患者的尿中大分子不仅在浓度上存在差异，而且在结构和性质上存在差异。大分子物质中有成石促进因子如骨桥蛋白，或成石抑制因子如Tamm-Horsfall蛋白，结石患者尿中成石抑制因子的抑制活性（而非浓度
10、）比正常人低。枸椽酸可以增加尿中抑制草酸钙聚集的Tamm-Horsfall蛋白，同时抑制尿骨桥蛋白的表达,骨桥蛋白是尿结石基质蛋白的重要组成。此外尿枸椽酸的排泄可以提高尿PH值，以及上述的钙-柠檬酸-磷酸复合物的形成，低尿PH值是尿酸结晶和尿酸结石形成的重要因素。尿PH值的提高可以预防尿酸结石的形成。酸碱状态对枸椽酸的排泄影响很大。枸椽酸盐自身的抑制活性也随尿PH升高而增大，如在PH为7.4时，枸椽酸盐的抑制活性是PH为6.0时的2倍。碱中毒可以增加枸椽酸的排泄，酸中毒则降低其排泄。酸性状态可以增加线粒体内三竣酸循环对柠檬酸的利用。其结果是细胞内较低的柠檬酸促进胞外柠檬酸的重吸收，从而减少枸椽
11、酸排泄。枸椽酸的排泄障碍可因酸中毒,低血钾（导致细胞内酸中毒）,高动物蛋白饮食,尿路感染UTI）所引起。低枸椽酸尿可以促进尿中钙盐的饱和，降低枸椽酸对钙结晶形成的抑制，从而有利于结石的形成。此外,低枸椽酸尿也与尿酸的溶解性和尿酸结石的形成有关。继发于j氐枸椽酸尿的结石通常形成典型的羟基磷灰石(磷酸钙)，并伴有草酸钙结石。枸椽酸及其盐可以同时抑制尿石主要矿物CaOxa晶体的成核和生长。1994年Cody等研究表明，枸椽酸根可与各型草酸钙晶体发生吸附，与晶体中的钙更好的配位抑制晶体的生长。同时，在膜模拟体系中发现随着枸椽酸浓度的增大，不但一水草酸钙晶体的密度减小，而且它的尺寸也变小了。枸椽酸及其盐
12、与尿液中的Ca2+形成难于离解的高度可溶的枸椽酸钙后，可以随着尿液排出体外，从而降低尿钙的浓度和尿中草酸钙及磷酸钙的饱和度。在模拟递质中,添加1.49mmol/L的枸椽酸，对草酸钙自发沉淀的抑制活性可以提高76%;当枸椽酸的浓度为O.285mmol/L时氯化钙和草酸钠溶液中一水草酸钙晶体的生长速度降低50%o此外，枸椽酸及其盐还可以封闭尿石矿物生长的活性部位。枸椽酸可以在草酸钙(CaoXa)的2种水合物COM和COD表面上发生吸附。枸椽酸根离子由于其特殊的空间结构，不但能同钙离子强烈地配位，抑制尿石矿物的成核和生长，而且还能影响尿液环境，使其不利于泌尿系结石形成。因此，能够防止钙性结石的生成。
13、四、低枸椽酸尿的病因低枸椽酸尿最常见的原因有四种:远端肾小管酸中毒慢性腹泻状态口塞嗪类药物诱导的低枸椽酸尿特发性低枸椽酸尿。止匕外，高动物蛋白饮食、剧烈运动高钠摄入量、痛风或痛风素质以及尿路感染也是重要因素（一）远端肾小管性酸中毒（RTA）低枸椽酸尿常见于远端肾小管性酸中毒（RTA）,可以是完全性的，也可以是不完性的。完全性的或不完全性RTA可致高钙和低枸椽酸尿,尿呈碱性形成磷酸钙结石，少数还可伴有草酸钙结石的形成。远端肾小管酸中毒Q型）为获得性或先天性肾小管酸中毒，是一种严重且少见的临床类型。病因可能不同，但化验检查的显著特点是尿中枸椽酸浓度低（低枸椽酸尿）及伴随不适当的尿液高PHe通常测定
14、24小时尿枸椽酸的含量相当低，低于100mgdo尿PH在6.5或以上。化验血通常表现为低钾血症和高氯血症。表现为非阴离子间隙酸中毒。检查晨尿的PH可以筛查肾小管酸中毒。肾小管酸中毒患者夜间不能酸化尿液，尿PH应不低于5.5远端肾小管酸中毒可以单独表现，也可以是各种系统和肾疾病的继发表现。超过三分之二的远端肾小管酸中毒患者为成年人，但有时可发现儿童患者。婴儿常表现为呕吐或腹泻，不发育，成长缓慢。儿童通常表现为代谢性骨病和肾结石。成人的症状常常由肾结石和肾钙质沉着引起。近70%的远端肾小管酸中毒的成年患者有肾结石。早期发病患者或严重者可发生肾钙质沉着症及肾功能不全。肾小管酸中毒在女性多见,约占患者
15、的80%o许多常见的泌尿系疾患可引起继发性肾小管酸中毒，可以在诊断获得性肾小管酸中毒后找到病因。包括梗阻性肾病、肾盂肾炎、急性肾小管坏死、肾移植、止痛药性肾病、结节病、特发性高钙尿症和原发性甲状旁腺功能亢进。有些患者的表现不典型，缺少典型的低枸椽酸尿，尿PH正常。不典型的类型可以用氯化镇负荷试验诊断。在实验中，禁食患者在软饮料中混入碎的氯化按颗粒，每公斤体重0.1g,然后，46小时中每小时测定尿pH,每2小时测定血清PH或碳酸氢盐。如果血清PH低于7.32或碳酸氢盐水平降到低于16mmo1L,但尿液PH仍在5.5或以上，可诊断不完全性肾小管酸中毒。如果任何时间尿液PH降到低于5.5,可排除不完
16、全性肾小管酸中毒的诊断。（二）慢性腹泻综合征慢性腹泻综合征可以导致体内液体流失和肠道内碱的损失。慢性腹泻及炎症性肠病患者由于碳酸氢盐从肠道损失，可以导致低枸椽酸尿。由RTA或慢性腹泻综合征引起的低枸椽酸尿也与其它代谢异常有关（例如高钙尿症,高尿酸尿症慢性腹泻综合征还可以增加成石的危险因素（例如低尿量，高草酸尿症，低镁症和低尿PH值I（三）慢性肾脏病（CKD）随着肾小球滤过率（GFR）下降，肾小球滤过的枸椽酸量将逐步减少。但是，在CKD的早期阶段，通过增加枸椽酸排泄分数,以防止尿枸椽酸的急骤下降，尿枸椽酸的水平并没有明显改变，直到CKD晚期阶段，才能观察到枸椽酸的水平的下降8。（四）口服睡嗪类利尿剂或乙酰嘤胺口塞嗪类药物诱导的低枸椽酸尿。B塞嗪类药物的副作用之一就是低枸椽酸尿。这一副作用可能继发于低钾血症，且长期曝嗪类药物治疗后导致细胞内酸中毒的结果。这类患者对睡嗪类药物治疗有上述表现。也就是说，他们经常出现轻到中度的低枸椽酸尿和轻到中度的低钾血症。
